你所不知的嵌合抗原受体(CAR)

摘要

什么是嵌合抗原受体(CAR)?它的组成和潜在的治疗用途又有哪些?

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)是一种最近应用于临床上的新型细胞疗法,利用嵌合抗原受体(CAR)-T细胞设计病人自身的免疫细胞来对抗癌细胞,是一种突破性的癌症疗法。

 

本文主要介绍CAR, 包括它的组成和潜在的治疗用途等。

 

嵌合抗原受体T细胞v

 

一、什么是嵌合抗原受体(CAR)?

 

CAR是可以识别特定蛋白质(抗原)的细胞表面受体,这些蛋白质是由其他受体(嵌合体)的部分组成的。在我们的免疫系统中,B细胞和T细胞分别有表面受体叫做B细胞受体(BCRs)和T细胞受体(TCRs),这些受体识别与疾病或病原体有关的特定蛋白质,这两种受体都有各自的优缺点。

 

没有抗原递呈细胞的帮助,TCRs无法识别抗原。然而,TCR可以向它的T细胞发出信号,直接杀死它找到的细胞,也可以发出信号,招募更多的细胞。另一方面,BCRs可以在没有任何帮助的情况下识别抗原。然而,来自BCR的信号只能用于招募其他细胞,而不能直接杀死目标。

 

CAR包含多个免疫受体的部分,目的是设计一种无需任何帮助就能识别抗原(如BCR),然后直接杀死被识别的细胞(如TCR)的受体。

 

二、CAR的组成

 

CAR由两个主要的结构域组成: 胞外域和胞内信号转导区。胞外域位于细胞外部,与环境相互作用。胞内信号转导区,位于细胞内,将细胞外的信号传递到细胞内部。

 

  1. 胞外域

 

胞外域通常是BCR的一个片段,已知它可以识别特定的抗原。例如,用于临床试验的一个CAR包含BCR的一部分,已知能识别CD19。这个片段可以被改变生成一个CAR,可以识别任何有已知BCR的抗原。

 

  1. 胞内信号转导区

 

胞内信号转导区由信号分子的部分组成,这些信号分子对激活T细胞很重要。自从引入CAR,这个领域有了很大的发展。第一代的CAR含有CD3分子的一部分,它负责发出信号,表明受体已经被外界所束缚。

 

第二代CAR包括另一种蛋白质CD28的一部分,CD28是一种可以增强受体信号的协同刺激分子。随着对CAR及其组成的研究不断进行,胞内信号转导区进行了进一步细化。

 

第三代CAR目前包含额外的信号域,可以增强T细胞的信号和(或)存活。

 

胞内信号转导区

 

三、CAR的用途、优势和未来方向

 

设计一个CAR,可以使用任何BCR来检测任何已知的抗原,并用它来激活T细胞来杀死靶标。这是多家公司目前正在探索的一种方法,用CAR对抗癌症。首先,从病人身上分离出T细胞,用一个专门针对他们的癌症的CAR来设计病人的T细胞,然后将这些细胞扩增并重新导入病人体内。

 

目前,在临床或临床前试验中有30多个不同抗原的CAR,这些CAR有潜力针对大量的癌症,包括白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。

 

对CD19的CAR-T细胞疗法最近在美国被批准用于治疗B细胞癌。然而,对CAR进行微调的工作仍在进行中。就像第三代CAR以第二代CAR为基础,,未来第四代CAR的开发很可能会进一步改进胞内信号转导区,以改善CAR信号。下一代CAR还可能含有一种编码的“自杀基因”,一旦被激活,将清除患者体内所有的CAR-T 细胞。这将使临床医生在观察到明显的副作用或癌症已被清除时终止治疗。

 

通过利用多种免疫受体的成分,CAR可以利用B细胞的特异性,并将其与T细胞的效力结合在一起,靶向并清除目的抗原。在过去的一年中,两家公司获得了美国食品和药物管理局(FDA)对用于治疗白血病和淋巴瘤的CAR-T细胞疗法的批准。随着对癌症特异性抗原的进一步研究和深入理解,嵌合抗原受体将成为癌症治疗的最大进展之一。

 

jieweitu

 

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