生物评论周报第75期:CELL:重磅!发现新的肿瘤免疫疗法,抑制外泌体可诱导系统性抗肿瘤免疫和记忆

 

1、CELL:抑制外泌体可诱导系统性抗肿瘤免疫和记忆
 

近日Robert Blelloch教授等研究人员在《CELL》上发表了题为“抑制外泌体可诱导系统性抗肿瘤免疫和记忆”的文章,发现肿瘤分泌的外泌体可能进入肿瘤引流淋巴结和脾脏中,抑制免疫细胞。他们还发现,抑制肿瘤外泌体的形成和释放,能消除多种肿瘤对PD-L1抑制剂的耐药性,并让免疫系统形成对该肿瘤的长期免疫记忆,使其充当了肿瘤疫苗。

 

抗癌免疫药物“免疫检查点抑制剂”可抑制癌细胞表面的“伪装蛋白”PD-L1,这种蛋白及其在机体免疫细胞中的受体PD-1,让免疫系统无法识别并攻击癌细胞。但是“免疫检查点抑制剂”对前列腺癌等许多癌症效果不佳,此前认为,这是因为这些癌细胞不生产PD-L1,让免疫药物“无的放矢”。

 

研究人员发现对“免疫检查点抑制剂”不敏感的癌细胞仍然生产大量PD-L1蛋白,只是它们不存在于癌细胞表面,而是由癌细胞分泌的“外泌体”携带着抵达淋巴结,而现有的“免疫检查点抑制剂”无法作用于这些“外泌体”。

 

现有的“免疫检查点抑制剂”无法作用于癌细胞分泌的“外泌体”

(图1|来源CELL)

 

在动物实验中,研究人员将对“免疫检查点抑制剂”无反应的小鼠前列腺癌细胞植入健康小鼠体内,发现肿瘤迅速增长。但是用CRISPER基因编辑技术敲掉癌细胞中2个负责生成“外泌体”的基因后,虽然这些癌细胞仍能产生PD-L1蛋白,却无法在小鼠体内形成肿瘤了。

 

用CRISPER基因编辑技术敲掉癌细胞中2个负责生成“外泌体”的基因

(图2|来源CELL)

 

实验还发现,敲除负责生成“外泌体”的基因后,这些癌细胞可以诱发机体免疫反应,使免疫系统重新识别癌细胞并发起攻击,未来有望用于开发抗癌疫苗。研究人员将经基因编辑而“外泌体”匮乏的癌细胞注入小鼠体内,90天后再将未经基因编辑的癌细胞植入,发现后者无法对免疫系统“隐身”了。研究人员认为,接触了“外泌体”匮乏的癌细胞后,小鼠免疫系统获得了抵抗肿瘤的记忆。

 

(评论:外泌体的PD-L1可以和T细胞直接结合并抑制T细胞的功能,这正是许多免疫治疗失败的原因,这次的发现可知外泌体PD-L1是一个未被探索的治疗靶点,可以克服目前抗体方法的耐药性。)

 

文章来源:

Poggio M1, Hu T1, Pai CC2, et al.Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory.Cell. 2019 Apr 4;177(2):414-427.e13. doi: 10.1016/j.cell.2019.02.016.

 

2、CELL: 环境因子突变特征的概要

 

近日Jill E. Kucab等研究人员在《CELL》上发表了题为“环境因子突变特征的概要”的研究结果,表明或许能找出导致单一肿瘤的罪魁祸首。因为他们已经成功地将特定的环境诱因与引发癌症的特定基因突变联系起来。该研究近日已发表在《Cell》上。这为癌症研究人员在肿瘤中寻找线索,从而推断引发癌症形成的原因提供了可能性。

 

人类肿瘤的全基因组测序(WGS)显示出明显的突变模式,提示了癌症的病因。研究人员检测了324个WGS人类诱导多能干细胞的突变特征,这些干细胞暴露于79种已知或可疑的环境致癌物中。发现了其中41种,即52%的因子产生了不同的遗传变化,这些变化可以在细胞中发现,有些还产生了不止一个特征。解释了特定的环境诱因与引发癌症的特定基因突变联系起来。

 

将这些特征与人类癌症中的突变进行了比较。研究人员利用这项技术,创建了迄今为止最全面的人类基因组DNA损伤模式目录。这将使我们能够对患者的肿瘤进行检查,并确定他们接触到的哪些致癌物质可能是致病根源。

 

研究人员利用技术创建了最全面的人类基因组DNA损伤模式目录

(图3|来源CELL)

 

环境诱变剂引起的DNA损伤可以通过完全不同的修复和/或复制途径来解决,即使对于单一的试剂,也会产生各种各样的特征结果。这个实验诱导突变特征的概要允许进一步探索环境因子在癌症病因学中的作用,并强调了人类干细胞DNA是如何直接易受环境因子影响的。

 

(评论:研究特定的环境诱因可帮助人们减少接触潜在危险致癌物质措施方面也是非常有意义的。)

 

文章来源:

Jill E. Kucab,et al.A Compendium of Mutational Signatures of Environmental Agents.Cell. April 11, 2019

 

3、CELL:干细胞的常见胚胎起源,用于持续发育和成年神经发生

 

近日来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员,在《Cell》期刊上发表了论文标题为“ 干细胞的常见胚胎起源,用于持续发育和成年神经发生”,研究在小鼠身上发现单个神经干细胞(neural progenitor)谱系参与了海马体中的胚胎、出生后早期和成年神经发生(neurogenesis),而且这些细胞在一生当中持续产生。

 

干细胞的常见胚胎起源,用于持续发育和成年神经发生

(图4|来源CELL)

 

在哺乳动物大脑的特定区域,新的神经元从静止的成年神经干细胞发育而来。对胚胎起源和成年神经干细胞的建立了解甚少。在这里,研究人员发现Hopx +前体在小鼠齿状神经上皮在胚胎天11.5产生增生性Hopx +神经干细胞的原始齿状区域,反过来生成颗粒神经元,但不是其他神经元,在发展,然后过渡到Hopx +静径向glial-like神经干细胞早期产后期间。

 

在大脑发育的早期阶段对小鼠中的前体神经干细胞进行标记。他们随后在发育期间追踪了细胞的谱系一直成年期。他们的发现揭示出具有这些前体细胞标记的新神经干细胞在这些小鼠的一生当中不断产生。RNA-seq和ATAC-seq分析用于证实这种细胞谱系中的所有细胞具有相同的分子特征和相同的发育动力学。

 

研究人员的研究结果支持一个“连续”的模型,在这个模型中,一个共同的神经干细胞群体在整个发育和成年阶段都只参与齿状神经发生。因此,成年齿状神经发生可能代表了哺乳动物海马区可塑性增强的发育的终生延伸。

 

(评论:早期的研究已表明大脑的特定部位,如嗅球和海马体,可以产生神经元。之前人们尚不清楚这是如何发生的。这次研究结果首次在哺乳动物的大脑中发现发育从一开始就在进行,而且这一过程在一生当中持续发生。)

 

文章来源:

Daniel A. Berg et al. A Common Embryonic Origin of Stem Cells for Continuous Developmental and Adult Neurogenesis. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.02.010.

 

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