在前面的《免疫治疗那点事儿》和《免疫疗法又有重大发现》等文章中，我们给大家简单介绍过免疫疗法和一些相关研究。免疫疗法这些年的发展可谓势头强劲，方兴未艾。今天我们再给大家梳理下免疫疗法近年的一些新进展。首先来说说异常火爆的PD-1/PD -L1抑制剂：
粪菌移植可潜在促进PD-1单体抗癌效果
在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上发布的两项早期结果表明，一些最初未从免疫治疗药物中获益的患者，在接受对该药物具有反应患者的粪菌移植后，其肿瘤停止生长甚至缩小。虽然研究人员表示这只是初步结果，但相关研究仍有望为肿瘤免疫治疗带来新的发展机遇。
靶向药耐药后PD-L1仍有惊艳疗效
国外权威医学杂志《LUNG CANCER》公布了一项重磅临床研究ATLANTIC的相关数据，这组数据彻底颠覆了肿瘤医学领域既往的认知，为免疫治疗与靶向药物的关系作出了最新的权威解答：曾经相互排斥的两个“抗癌王牌”：靶向药和PD-L1，如今竟能共同用于一位患者身上了！
所有入组人员都是经过两次全身治疗（包括靶向治疗及全身化疗等）的非小细胞肺癌患者，研究者们把他们分为了三个组：
EGFR或者ALK阳性（经过靶向药物治疗及化疗）、PD-L1表达≥25%；
EGFR或者ALK阴性（经过两线化疗）、PD-L1表达不限；
EGFR或者ALK阴性（经过两线化疗）、PD-L1表达≥90%。
三组患者均入组采用了PD-L1抑制剂Durvalumab进行单药治疗，结果大大颠覆了我们以往的认知：
对于EGFR阳性或者ALK阳性，PD-L1表达≥25％患者，中位生存时间为13.3个月，12个月生存率为53.3%，24个月生存率为40.7%；PD-L1表达<25％患者，中位生存时间为9.9个月，12个月生存率为40.4%，24个月生存率为14.7%。
很明显，对于EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者而言，并不像我们以往认为的那样疗效不佳，还会导致肿瘤超进展影响生存期。从临床数据来看，EGFR或者ALK靶向药物耐药的肺癌患者，不管是PD-L1表达高或是低，都能从PD-L1药物Durvalumab中取得较好的收益，唯一的区别是PD-L1表达更高的患者治疗效果更好。这个临床结果，对肺癌患者们具有重大意义：超过三分之二的非小细胞肺腺癌患者都具备驱动基因突变，通过靶向药+免疫治疗的联合，这部分患者的生存期将大幅提升。
有意思的是，在研究者对EGFR/ALK耐药患者的亚组分析中，研究者们发现，EGFR耐药患者组的中位生存期更长，为16.1个月。 同样，他们的12个月也明显高于ALK耐药的患者。ALK靶向耐药患者的免疫疗效较差，明显低于EGFR组。更有意思的是，在另外两组的临床数据中，EGFR或ALK阴性，PD-L1≥25%的患者组中位生存期为10.9个月，12个月生存率为47.8%，24个月生存率为24.2%，数据甚至差于EGFR/ALK靶向耐药患者组。EGFR或ALK阴性，PD-L1表达≥90%患者组中位生存期为13.2个月，12个月生存期为51.8%，24个月生存率为39.1%，这个数据仅与EGFR或ALK靶向耐药患者组（PD-L1表达≥25%）相当。
由此可见，靶向药耐药患者，使用PD-L1抑制剂进行后线治疗，疗效并不逊色于EGFR/ALK阴性患者，带来新的治疗选择。这个临床结果证实了除PD-L1抑制剂用于靶向药物耐药后的肺癌患者治疗以外，PD-1抑制剂联合化疗同样是靶向药耐药的肺癌患者可以选择的治疗方向，打破了我们既往认为“靶向耐药不能使用PD-1”的认知。
再来看看另一个明星CAR-T疗法：
CAR-T疗法新突破
1.治疗血液肿瘤中100%的客观缓解率
在2020年的ASCO大会上，公布了一款以BCMA为靶点的CAR-T细胞疗法的治疗成果。
这款用于治疗复发或难治性多发骨髓瘤（RRMM）的CAR-T细胞疗法再次让人们看到了CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的强势治疗效果。
图片来源：ASCO官网
JNJ-4528是一种研究性B细胞成熟抗原(BCMA)导向的CAR-T疗法，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。这些患者在治疗前平均接受过5种前期疗法，76%的患者接受过5种治疗，86%的患者对5种疗法耐药，其中包括CD38治疗，而且对蛋白酶抑制剂PI和免疫调节剂IMiD双重耐药。简单说就是复发难治、后续缺乏有效的疗法。此款CAR-T疗法的原理与目前的PD-1/L1不同，它是直接利用患者体内的T细胞，将其在体外进行改造，大量复制后再会输到患者体内，以达到杀灭癌细胞的目的。ASCO大会上公布的这项Ib/II期CARTITUDE-1临床研究的最新数据中总共纳入29例难治性多发性骨髓瘤患者，在接受JNJ-4528细胞疗法后，效果令人惊喜。
客观缓解率高达100%，其中完全缓解率为76%，非常好或更好的部分缓解率为21%,部分缓解率为3%。完全缓解中位时间为2个月(1~9个月)，26例患者无进展，6个月无进展生存率为93%，最长反应持续时间为15个月。安全性整体可控。
在此之前，晚期复发难治的血液肿瘤患者的接受CAR-T细胞疗法的客观缓解率高达80%~90%，但是这一次客观缓解率达到了完美的100%，可以说是CAR-T细胞疗法的一个新的突破。而这项研究依旧在进行中，我们期待后续的结果。
2.CAR-T疗法对抗实体瘤的希望
CAR-T疗法在血液肿瘤治疗中一直大发异彩，但是在实体肿瘤治疗中，我们就遇到了2个难题，一个是找到合适的特异性靶点，一个则是破解肿瘤的微环境。关于特异性靶点，问题在于：很多时候我们以为寻找到癌细胞的特异性靶点，可能在其他正常细胞上也会有少量的表达，这也会使得CAR-T细胞攻击到这些正常的细胞，这就是我们经常说的“脱靶效应”。
而伴随着CAR-T疗法的升级，我们终于看到了CAR-T疗法对抗实体肿瘤的希望。发表在《Science》杂志上的新研究有望使得CAR-T疗法再进一步。
图片来源：《Science》官网
既然设计的CAR-T细胞可以识别对应的靶点，只是这个靶点在正常细胞中也会有部分表达，那么我们就给CAR-T细胞再升级一下，让CAR-T细胞在识别的同时加一个判断标准：碰到靶点蛋白表达高的我才杀伤，低的我就跳过，那不就可以在杀死癌细胞的同时避开正常细胞了吗？为了达到这个目的，来自加州大学旧金山分校的研究团队设计了一个两步识别电路，相当于给CAR-T细胞加了一个新的开关。研究人员使用一种受体——synNotch受体来检测抗原表达，而只有当该受体发现靶点高表达的时候才会激活CAR-T细胞进行繁殖并开始杀伤，从而避免误伤正常细胞的情况出现。
为了验证这种升级版的CAR-T细胞是否有效，研究人员在小鼠模型中进行了试验，在表达HER2的癌细胞和小鼠肿瘤模型中，都发现这种升级版CAR-T细胞可以有效精准地杀死高表达HER2的癌细胞，但是对于HER2低表达的正常细胞却并不会进行攻击。
关于肿瘤的微环境，值得一提的就是利用CAR-T细胞自表达PD-1抗体，从而有效地让CAR-T细胞打破肿瘤微环境的束缚。不久前，《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》就发表了国际上第一篇关于用CAR-T自分泌PD-1抗体治疗实体肿瘤的临床文章，在对晚期卵巢浆液性腺癌女性患者的治疗中，利用CAR-T细胞自表达PD-1抗体帮助患者延长生存期，并且副作用更低。
至此，可以说CAR-T疗法对抗实体肿瘤已经看到了曙光。而且，CAR-T细胞疗法依旧在不断地完善更新迭代，以期达到更好的治疗效果以及更高的安全性。而除了CAR-T细胞疗法，近期癌症疫苗也出了一个“王炸”。
肿瘤疫苗新突破！乳腺癌100%五年无病生存
免疫疗法，除了临床火热的PD-1/PD -L1抑制剂和CAR-T细胞疗法之外，还有着很多的其他的治疗方式，比如溶瘤病毒、癌症疫苗，他们都是免疫治疗大军中的一员。
说到癌症疫苗，我们第一个想到的可能就是HPV疫苗，毕竟这是第一个预防癌症的疫苗，但是癌症疫苗除了预防型的疫苗之外，还有治疗型的疫苗——除了已经上市的治疗前列腺癌的DC疫苗之外，近期发表的GP2疫苗的数据也带给了我们一个巨大的惊喜。
在今年的乳腺癌年度盛会——圣安东尼奥乳腺癌大会上就公布了GP2疫苗最新的临床试验结果，可以说是实实在在地震撼了大家一把。
这项由MD安德森癌症中心领导的临床试验，一共招募了168例患者，其中随机分配的46例患者接受了GP2疫苗+GM-CSF的联合治疗方式。在此后的随访观察中，接受联合治疗的患者，5年期中位随访结果显示：患者的5年无病生存率高达100%！
最后看一个最新技术：
纳米技术+免疫治疗的联合治疗实现小鼠肿瘤100%消退！
2021年3月31号，刊登在《Nature Communications》上的一篇由华裔科学家同时也是美国国家工程院院士张捷领导的生物医药研发团队发表的文章，为我们带来了免疫治疗的新的突破，并且成功在小鼠模型中实现了肠癌的100%治愈！
图片来源：《Nature Communications》官网
和以往的疗法不一样，这一次研究团队采用了纳米技术+免疫治疗的联合治疗方式——首先在药物的最外围用人体的血小板膜进行包裹，在中间则是关键的免疫治疗药物的仿生纳米颗粒配方PNP-R848，这是一种可以激活人体自身免疫原型的物质。PNP-R848其实是一种免疫激活剂，它可以激活人体T细胞的功能，从而使其更好的发挥抗肿瘤作用。在小鼠模型中，研究人员开始了这种新的免疫疗法的实验。首先让肿瘤小鼠进行了治疗，治疗后小鼠的肿瘤开始消退——而治疗肿瘤最关键的一点是避免复发。为了验证这种新的免疫疗法的持久性，研究人员在小鼠接受治疗后的第56天和第140天，再次向小鼠的不同部位植入了更大型的肿瘤，并且在植入之后，并未对小鼠进行新的治疗。实验结果让人惊喜：即使在没有对小鼠进行治疗的情况下，新植入的肿瘤在长大一定程度后（50立方毫米）依旧会被人体的免疫系统识别并进行清除！
在实验中，研究人员发现，这种新的免疫疗法可以很好地激活人体的免疫系统。当新的肿瘤诞生的时候，它依旧可以激活人体的免疫系统，让T细胞更好的工作并对肿瘤展开持续性的杀伤作用。患有肠癌的小鼠在接受PNP-R848治疗后肿瘤迅速消退，并且这个治疗效果达到了惊人的100%！
好了，这就是今天的全部内容，科学家们加油鸭！
