PD-1疗法中的一些新的颠覆性发现

 

在前面的《免疫治疗那点事儿》一文中我们已经提到过PD-1免疫疗法,有新闻说美国前总统卡特脑部的肿瘤就是免疫疗法治好了,PD-1免疫疗法一直受到世界瞩目。

 

简单回顾下:免疫治疗immunotherapy指的是刺激人体自身免疫系统来抵抗癌症的治疗方法。免疫系统是人体抵抗疾病的自身的防卫系统。免疫疗法也叫做生物反应修正剂(biologic response modifiers)或生物疗法。免疫治疗包括细胞免疫治疗和免疫药物治疗。美国前总统卡特用的就是免疫药物治疗,使用了默沙东备受瞩目的PD-1药物Keytruda。

 

PD-1药物Keytruda

 

今天我们再来说说科学家们在使用PD-1疗法中的一些新的颠覆性发现:

 

PD-1早用或有可能降低30%死亡风险

 

为啥这里强调早用呢?原来抗癌神药PD-1在癌症治疗中是很常用的。然鹅,很多人都是在患者癌症已经到了晚期,没药可用的时候才会想起试试PD-1。而且PD-1也不负众望,对于多种药物治疗失败的患者,PD-1药物可以有接近15-20%的客观缓解率,近15%的肺癌患者可以活过5年,这是以前任何药物都办不到的。果然是名不虚传的抗癌神药啊。

 

近期思想创新的科学家们打破固有思维,通过大量的临床研究,得出一个颠覆性的结论:PD-1早用早好,越早越好。咋肥四?我们去看看:

 

如果在癌症早期干预治疗的时候,将免疫治疗应用于手术、放化疗及靶向药物之前,其抗肿瘤效果是否会更佳呢?答案是:效果更佳。发表于《JAMA Oncol》杂志上的一项关于25个临床试验共计20013名非小细胞肺癌患者的大数据给大家抛出了铁证:

 

研究发现,若是将免疫治疗作为一线疗法,再接受其他药物治疗的患者,其死亡风险竟比先接受其他药物再接受免疫治疗的患者降低超过30%!

 

JAMA Oncol

图片来源:《JAMA Oncology》官网

 

在免疫治疗部分,试验组(先用免疫药物,失败后再用其他药物),总生存期显著高于对照组(先用其他药物,失败后再用免疫药物),HR为0.69,这代表着患者的整体死亡风险降低31%。就是说PD-1早用早好,可降低癌症患者死亡率。它一旦起效,患者就有可能长期生存,甚至临床“治愈”。

 

在靶向治疗部分,试验组(先用靶向药物,失败后再用其他药物)的生存曲线与对照组(先用其他药物,失败后再用靶向药物)无差异,这说明靶向药物无论是先用还是后用,对生存期的影响不大。

 

去年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上,IMpower110研究首次在III期研究中证实在PD-L1高表达人群中单药阿替利珠单抗一线治疗完胜化疗,给未来一线非小细胞肺癌患者高表达人群提供了免疫单药治疗新的选择。

 

为何PD-1早用早好呢?在前面的文章中我们已经介绍过免疫疗法的一些特点。免疫疗法与靶向治疗和化疗相比,有着本质区别,它不是直接杀死癌细胞,而是调动体内能识别肿瘤的免疫细胞,靠它们来间接杀灭和控制癌症。免疫疗法还有个特点,就是拖尾效应,通俗点解释,就是起效后患者可以长期存活,把癌症变成慢性病,而且患者不需要终身服用药物,多数患者使用一段时间后,即使停药也不会复发,这点与靶向药截然不同。是不是很奇妙?免疫治疗在治疗过程中最重要的一点就是保护癌症患者的免疫系统!而放化疗等治疗手段都会在一定程度上破坏免疫系统,属于杀敌一千自损八百。So,很多患者的免疫细胞到治疗后期状态已经很差,难以再被免疫药物激活,致使效果不尽如人意。因此,免疫治疗从原理上就决定了越早使用效果越好!

 

参考资料:

Blumenthal G M , Zhang L , Zhang H , et al. Milestone Analyses of Immune Checkpoint Inhibitors, Targeted Therapy, and Conventional Therapy in Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer Trials[J]. Jama Oncology, 2017:e171029.

 

另外,还有一个更神奇的事,是关于PD-1神奇的“副作用”:白发变黑发,PD-1还可作为起效标志!

 

除了严重副作用发生率低之外,PD-1还有一些少见的神奇副作用,比如让人“白发变黑”,重返年轻。哈哈,这好像算积极正面的作用吧?

 

《JAMA Dermatology》杂志就曾发表了一篇报道,来自西班牙巴塞罗那自治大学的研究团队发现,部分使用PD-1/PD-L1治疗的肺癌患者的白发重新变黑了,更让人意外的是,这些患者普遍治疗效果更好。

 

PD-1可作为起效标志

图片来源《JAMA Dermatology》官网

 

2016年9月至12月期间,西班牙巴塞罗那自治大学的Noelia Rivera博士及其团队招募了52名肺癌患者,在使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗。在随访期间,有14名患者“白发变黑发”,头发重新染色(hair repigmentation,HR)的现象。其中,13名男性和1名女性;平均年龄,64.9 岁。在14人中,12人在接受PD-1抗体治疗(11 nivolumab, 1 pembrolizumab),2人在接受PD-L1抗体atezolizumab治疗。从黑发效果来看,13位患者白发中散布着黑发,另外1位患者则是大面积的变黑。

 

PD-1抗体治疗

左:治疗前,右:治疗后。(图片来源:参考资料1)

 

研究者发现:副作用越明显、反应越强烈的患者,往往治疗效果更好!

 

在这次的实验中,14位“白发变黑”的晚期肺癌患者,有8位疾病都得到了缓解(PR),5位疾病稳定(SD),只有1位出现了疾病进展,有效率达57.1%,疾病控制率92.8%!

 

对于为什么使用PD-1抑制剂会出现“白发变黑”这种副作用,科学上暂时还没有办法说清楚,但现在有两个假说。有人认为是药物抑制了促炎性细胞因子,而这些细胞因子正好抑制了黑色素的生存。而另一部分学者却提出了相反的想法:可能是毛囊中的黑色素细胞由于炎症介质被激活了。

 

虽然PD-1的“副作用”我们还不清楚,但对部分患者来说,“白发变黑”这个副作用或许并不是什么坏事。顺带染发啊,对吧?

 

参考资料:

Rivera N, Boada A, Bielsa MI, et al. Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer. JAMA Dermatol(2017)

 

嗯,学无止境,以后随着我们对抗癌神药研究越来越深入,或许还会有更多的惊人发现,耶!

 

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