以前我们提到免疫治疗包括细胞免疫治疗和免疫药物治疗。其中细胞免疫治疗疗法主要有细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法、树突状细胞（DC）疗法、API生物免疫治疗、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法、DC-T细胞疗法、CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell，嵌合抗原受体T细胞）疗法、TCR-T（基因修改的T细胞受体，Gene Modified TCR）疗法等。近年来CAR-T疗法一直是细胞免疫治疗疗法中的明星，出尽风头。然而到目前为止，包括CAR-T在内的细胞免疫疗法在血液学肿瘤治疗方面取得了显著的成功，但攻克实体瘤一直存在着障碍。不过，最近它有了一个新的小兄弟而且出手不凡！最近兴起的巨噬细胞免疫疗法在这方面有了新的突破。下面让我们隆重介绍这位细胞免疫治疗疗法中的新秀-巨噬细胞免疫疗法。
巨噬细胞 是人体中一种常见的细胞，它在炎症当中可以发挥极其重要的作用，通过骨髓产生的巨噬细胞具有高吞噬作用，巨噬细胞很容易渗透到病变组织和受损组织中，包括肿瘤。因此，科学家们在数十年前就开始了对基于巨噬细胞的癌症疗法的研究。不过，虽然在患者中，它们是安全的，但并不能有效地消灭癌细胞，它对于癌细胞的吞噬作用机理一直不明确。巨噬细胞在实体瘤中有着极高的活性，
但是其吞噬作用却很弱，很多具有高密度的巨噬细胞的实体瘤患者的预后依然很不好。现在，研究人员已经弄清楚，这些巨噬细胞从健康细胞和癌细胞中接收到了同样的“别吃我”（don't eat me）信号。近日，发表在Cell子刊Current Biology杂志上题为“SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors”的研究中，来自宾夕法尼亚大学的一个科学家小组对巨噬细胞进行了重新改造，使它们能够区分出健康细胞和癌细胞。有了这种辨别能力，这种经改造后的巨噬细胞能够在小鼠体内循环，侵入实体肿瘤，并在其中特异性地吞噬人类癌细胞。今年3月，发表在Science Translational Medicine上的一项研究也证实了这类疗法在对抗实体瘤方面的实力（论文题目：Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors）。来自斯坦福大学医学院的科学家们通过小鼠研究证实，CD47抗体能够安全、有效地治疗5种儿童脑癌。
那么他们是怎么做到的呢？先前的研究证实，人类健康细胞中有一种称为CD47的蛋白，通过与巨噬细胞表面的SIRPA相互作用释放出“我是自己人”的信号。不幸的是，这个机制被癌症细胞利用，用以欺骗免疫系统。癌细胞通过高表达CD47这一分子，释放“别吃我”信号，从而躲过免疫系统的攻击，帮助肿瘤生长和转移。研究人员想到，靶向癌细胞上CD47分子或许能够激活巨噬细胞的抗癌作用。此前，一些研究已经证实，阻断CD47与SIRPA的相互作用能够使小鼠模型的肿瘤大小有所减小。基于这些结果，一些关于CD47抗体的临床试验已经在进行中。然而，这类疗法存在致命隐患：它会使巨噬细胞也开始攻击一些健康细胞。比如红细胞（红细胞上有CD47高表达），除了导致贫血，一些小鼠还死于自身免疫疾病。
为了解决这些安全性问题，并最大化抗肿瘤作用，研究人员想到了CD47与SIRPA体系的另一方-SIRPA，于是他们有了新的思路：研究人员希望可以以巨噬细胞上的SIRPα为靶标来使巨噬细胞发挥作用，并以此展开了一系列的研究。研究人员首先利用流式细胞术等技术验证了经改造的抑制SIRPα活性的巨噬细胞在实体瘤中表现出比TAM更好的吞噬效果，紧接着，研究人员发现改造过的巨噬细胞可以使肿瘤收缩，而TAM仅可以使CD47抑制的肿瘤收缩。为了弄清楚其中的机理，研究人员展开了进一步的研究，他们发现来自骨髓的巨噬细胞与TAM在SIRPα的表达上有着很大的差异，暗示着人的巨噬细胞在吞噬肿瘤时可能发生了分化。最后，研究人员还验证了此方法是否会与抑制CD47的疗法一样发生副作用，发现实验体的血液依然正常，证明了此方法不会使巨噬细胞对红细胞产生破坏。于是，研究小组从人类捐赠者和小鼠捐赠者中采集了新鲜、年轻的巨噬细胞，并直接抑制了它们的SIRPA。他们还注射了各种与癌细胞结合的抗体，这有助于激活巨噬细胞。该研究的通讯作者Dennis E. Discher教授说：“令人惊讶的是，注射的巨噬细胞在体内到处循环，但只在肿瘤内积累。”两次注射后，肿瘤大小减小了80%。更重要的是，血细胞没有受到治疗的影响，这表明这种方法是安全的。
研究人员表示，I期临床试验是在人体中检测疗法的安全性，因此，这一发现是一个有希望的开始。现在，最关键的问题是，如何最大化这类工程巨噬细胞的抗癌作用，同时又能最小化它的副作用。Discher教授的实验室正在额外的肿瘤模型中寻找这一“最佳点”。
在最新的研究中，科学家们利用一种工程化的巨噬细胞，通过将这种功能化的巨噬细胞注射入小鼠的癌症组织当中，并与原本小鼠体内肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）相对比等实验，来探索巨噬细胞的作用机理，最新的研究结果于2017年7月24日发表在国际学术期刊Cell子刊Current Biology上，论文标题为“SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors”，也许此方法与PD-1/PD-L1或CAR-T疗法相结合，可以发挥更大的作用。
