《Nature》:风险因子加速突变细胞扩张会造成什么影响?

1.Nature:饮酒和吸烟是食管癌的关键风险因子

 

癌症突变会发生在生理学特征正常的食管细胞内,并会随着时间推移而积聚。包括饮酒和吸烟在内的风险因子会促使突变细胞数量增加,这证实了这些环境因子对于食管癌发展的重要影响。

 

食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种在亚洲人口中最为常见的食管癌类型。最新研究表明,癌前克隆细胞会在生理正常的组织内出现,但是这些细胞与已经确认的ESCC风险因子(如年龄、饮酒和吸烟)之间的关系却不甚明了。

 

日本京都大学的小川誠司及同事检测了139名患者(诊断为ESCC或无癌)的食管组织样本以调查细胞突变。患者的饮酒和吸烟史也被记录下来。作者报告表示,许多样本中包含产生了突变的克隆细胞,尤其是癌相关基因NOTCH1的突变,而且此类细胞可能早在婴儿期便出现。食管中的突变细胞数量随机体年龄的增长而增加,在较年老(至少70岁)的患者体内,突变细胞占了食管上皮细胞的相当大的比例。

 

饮酒,吸烟,风险因子

环境因子加速突变的克隆细胞的扩张。

 

虽然有此观察结果,但是作者报告称许多这类细胞并不会发展成癌,ESCC的终生罹患风险依然不高。作者还指出,重度饮酒和吸烟似乎会加速突变的积聚过程,这意味着这些环境因子对于罹患ESCC的风险具有更关键的影响。

 

参考文献:Akira Yokoyama, Nobuyuki Kakiuchi, et al. Age-related remodelling of oesophageal epithelia by mutated cancer drivers. Nature. Jan 2019.

 

2.肿瘤中ADAR1的缺失可以克服免疫检查点阻断的抵抗性 

 

 

肿瘤,ADAR1

 

大多数对免疫检查点阻断不发生反应或产生耐药性的肿瘤患者通常是因为获得性突变损害了抗原呈递。在本研究中,科研人员发现,肿瘤细胞中ADAR1功能的缺失可以极大增强肿瘤对免疫治疗的敏感性,同时克服对检查点阻断的抵抗性。ADAR1是RNA腺苷脱氨酶ADAR (Adenosine Deaminase Acting on RNA)蛋白家族成员,可催化RNA发生腺苷(A)转变为肌苷(I)的编辑(A-to-I editing)。

 

在ADAR1缺失的情况下,干扰素诱导的RNA发生A-to-I编辑减少,导致双链RNA依赖的蛋白质激酶PKR和黑色素瘤分化相关蛋白5(Melanoma Differentiation-Associated protein 5)MDA5对双链RNA配体敏感,这分别导致生长抑制和肿瘤炎症。ADAR1的缺失克服了由肿瘤细胞产生的抗原呈递抑制引起的对PD-1检查点阻滞耐受。因此,有效的抗肿瘤免疫受到诸如ADAR1之类先天配体检测抑制性检查点的限制。在肿瘤中,诱发产生足以对干扰素敏感的炎症可以绕过CD8+T细胞识别肿瘤细胞的治疗要求,可能为免疫治疗耐药提供新的对策。

 

参考文献:Jeffrey J. Ishizuka, Robert T. Manguso, Collins K. Cheruiyot, et al. Loss of ADAR1 in tumours overcomes resistance to immune checkpoint blockade. Nature (2018)

 

3.自扩增儿茶酚胺环的破坏可减少细胞因子释放综合征

 

儿茶酚胺环,细胞因子

 

在本研究中作者通过实验报告指出心房利钠肽可以通过降低循环儿茶酚胺的水平来保护小鼠免受这些药物诱导的CRS。作者发现发现儿茶酚胺可以通过巨噬细胞中的自扩增环来协调由溶瘤细菌和脂多糖产生的免疫调节,并用甲基酪氨酸药理学儿茶酚胺阻断来保护小鼠免于感染和各种生物治疗剂引起的CRS致死性并发症。该研究表明儿茶酚胺是细胞因子释放的重要组成部分,它可以被特定的阻断剂调节而不影响治疗反应。

 

参考文献:Verena Staedtke, Ren-Yuan Bai, Kibem Kim, et al. Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome. Nature. 12 December 2018

 

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