说起铁死亡可能大家不太熟悉，铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种铁依赖性的新的程序性细胞坏死形式，在形态学、生物化学和遗传学等方面与细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬有较大差别。我们今天就来好好聊聊这个看起来挺可怕的铁死亡。
多细胞生物中，调节性细胞死亡过程 (RCD) 是细胞维持组织形态和功能必不可少的稳态机制。此前研究较多的调节性细胞死亡包括三大类：细胞凋亡、自噬和坏死。“铁死亡”这一概念最早在 2012 年由 Dr. Brent R Stockwell 提出，从机制上简单来说，铁死亡是细胞膜上铁依赖性的高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，诱导的细胞死亡。铁死亡成为了近年的研究热点，大量研究发现，Ferroptosis与神经系统疾病、肿瘤、缺血再灌注损伤性疾病、肾损伤及铁代谢疾病等疾病密切相关。
铁死亡的发现
Dolma等于2003年发现了喜树碱(camptothecin，CPT)和一种新的化合物erastin，能够选择性致死表达RASV12蛋白的肿瘤细胞，但是其致死机制却不同：喜树碱诱导的细胞死亡会呈现出细胞核形态的改变、DNA片段化、出现活性胱天蛋白酶3 (caspase3)，并且这个过程可以被caspase抑制剂所抑制；然而，erastin诱导的细胞死亡，却不能检测到上述现象，无细胞核形态变化、DNA片段化，以及caspase3的活化，并且这个过程不能被caspase抑制剂所逆转。因此erastin诱导的细胞死亡是一种新的死亡形式.随后Yang和Yagoda等发现这种死亡形式可以被铁螯合剂所抑制，且伴有细胞内活性氧的增多，同时发现了另一种可引起此种死亡形式的化合物——ras选择性致死化合物(ras-selective-lethal compound3，RSL3).Dixon等根据其特点，于2012年正式将此种死亡形式命名为铁死亡：一种铁依赖性的，以细胞内活性氧堆积为特征的非细胞凋亡形式的细胞死亡。
铁死亡不具有细胞凋亡的形态学特征，没有传统细胞凋亡时出现的现象，如细胞皱缩、染色质凝集、凋亡小体的形成、细胞骨架的解体等现象的发生，但是通过电子显微镜，可以观察到线粒体明显皱缩伴膜密度增加，这是细胞凋亡所没有的。同时，铁死亡不能被细胞凋亡、细胞焦亡、细胞自噬的抑制剂所抑制，却可以被铁螯合剂、抗氧化剂等所抑制，因此铁死亡是铁依赖性的、以脂质活性氧增多为特点。
铁死亡的机制
铁死亡主要是细胞内脂质活性氧生成与降解的平衡失调所致。当细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧堆积，就能引起细胞氧化性死亡，即铁死亡.铁死亡可以被多种化合物所诱导，虽然其发生的信号通路不同.但是上游通路最终都是通过直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPXs)的活性，降低细胞抗氧化能力，致使脂质过氧化反应增加，脂质活性氧增多，引起铁死亡的发生。铁死亡可以通过两条主要途径：外源性 (转运蛋白依赖) 途径，内源性 (酶调控) 途径。铁积累的增加，自由基的产生，脂肪酸供应与脂质过氧化物增加是诱导铁死亡的关键。
血铁浓度水平与衰老的关系
2020年7月17日，发表在《Nature Communications》上的一项大型研究中，来自英国爱丁堡大学和德国马克斯普朗克衰老研究所的国际研究团队发现，维持血液中铁的健康水平可能是改善衰老和延长寿命的关键。
有关长寿的研究有很多，但这项新研究的规模非常大，它涵盖了三个公共数据库中超过100万人的遗传信息。对于足够大的样本来说，衰老性状的全基因组关联研究（GWAS）有希望识别出人类衰老过程有关的基因和生物途径。在整个GWAS分析过程中，研究人员确定了10个基因座影响上述三个关键指标，它们大多数与心血管疾病有关，有些会随着年龄改变其基因表达活性。最后，研究人员确定了一个值得进一步研究的途径：血红素代谢，即铁代谢。简而言之，血液中的铁水平过高似乎会增加早死的风险。
这些结果表明，血液中高水平的铁会降低我们的健康寿命，而控制这些水平可以防止与年龄相关的损害。研究人员推测，这些方面的发现可能也可以解释为什么饮食中富含铁的红肉与年龄相关的疾病，如心脏病有关。有兴趣的童鞋可以看下以前的《阔怕，红肉摄入过多不仅致癌，还与二十多种常见疾病有关》一文。
研究人员表示，虽然目前还处于研究衰老与铁代谢之间关系的早期阶段，但随着时间的推移，这将会促进旨在降低血铁水平的药物开发，它可能会延长我们的寿命。除了遗传因素外，血液中的铁元素主要由饮食控制，并且已经被证实与许多与年龄有关的疾病有关，包括帕金森氏症和肝病。随着年龄的增长，它还会影响我们身体抵抗感染的能力。越来越多的证据表明，“铁超载”，或者不能正确地分解铁，会影响我们的寿命，以及我们晚年的健康状况。
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