生物评论周报第219期:Nature抑制ASGR1可促进胆固醇排泄来降低脂质水平

1、Nature:抑制ASGR1可通过促进胆固醇排泄来降低脂质水平

2022年8月3日,来自武汉大学宋保亮研究组在《自然》杂志上发表了题为“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion.”的研究成果,发现抑制ASGR1可通过促进胆固醇排泄来降低脂质水平。

据悉,高胆固醇是心血管疾病的一个主要风险因素。目前,没有药物通过直接促进胆固醇的排泄来降低胆固醇。人类遗传学研究发现,功能缺失的ASGR1变体与低胆固醇和心血管疾病的风险降低有关。ASGR1只在肝脏中表达,并介导血液中阿西禄糖蛋白的内化和溶酶体降解。ASGR1影响胆固醇代谢的机制尚不清楚。

ASGR1基因敲除增强胆固醇排泄的作用机制

fig 1 | ASGR1基因敲除增强胆固醇排泄的作用机制

 

研究人员发现,去唾液酸糖蛋白受体1(ASGR1)的缺失通过稳定LXRα而降低血清和肝脏中的脂质水平。LXRα上调ABCA1和ABCG5/G8,分别促进胆固醇向高密度脂蛋白的转运和向胆汁和粪便的排泄。ASGR1的缺乏阻碍了糖蛋白的内吞和溶酶体降解,降低了溶酶体中的氨基酸水平,从而抑制了mTORC1并激活了AMPK。一方面,AMPK通过减少LXRα的泛素连接酶BRCA1/BARD1而增加LXRα。另一方面,AMPK抑制控制脂肪生成的SREBP1。抗ASGR1中和抗体通过增加胆固醇排泄来降低血脂水平,并与阿托伐他汀或依折麦布这两种广泛使用的低胆固醇血症药物显示出协同的有益作用。总之,这项研究表明,靶向ASGR1可以上调LXRα、ABCA1和ABCG5/G8,抑制SREBP1和脂肪生成,从而促进胆固醇排泄,降低血脂水平。

 

(评论:该研究为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础,具有潜在的巨大经济和社会效益。)

文章来源:

Mishima, Eikan, Ito, Junya et al, Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion.DOI: 10.1038/s41586-022-05006-3,Nature:最新IF:43.07

 

2、Nature:非经典维生素 K 循环是一种有效的铁死亡抑制剂

2022年8月3日,来自德国慕尼黑亥姆兹中心Marcus Conrad、Eikan Mishima等研究人员合作在学术期刊《自然》上发表了标题为“A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor.”的研究成果,发现非经典维生素 K 循环是一种有效的铁死亡抑制剂。

据介绍,铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为标志的非凋亡性细胞死亡形式,在器官损伤、退行性疾病和耐药性癌症的脆弱性方面具有关键作用。尽管在了解与铁死亡有关的分子过程方面已经取得了实质性的进展,但决定细胞对铁死亡敏感性的其他细胞外在和内在过程仍然是未知的。

肝脏和组织学图像

fig 2| 肝脏和组织学图像

研究人员发现,完全还原形式的维生素K(一组萘醌,包括甲萘醌和叶绿醌)除了作为γ-谷氨酰羧化酶的辅助因子而与血液凝固有关的常规功能外,还具有强大的抗铁死亡功能。铁死亡抑制蛋白1FSP1)是一种NAD(P)H-泛醌还原酶,是继谷胱甘肽过氧化物酶4之后控制铁死亡的第二大支柱,被发现能有效地将维生素K还原成其氢醌,这是一种有效的自由基捕获抗氧化剂和(磷酸)脂质过氧化的抑制剂。FSP1介导的维生素K还原也是维生素K对华法林中毒解毒作用的原因。由此可见,FSP1是在经典的维生素K循环中介导抗华法林的维生素K还原酶。依赖FSP1的非经典维生素K循环可以起到保护细胞免受有害的脂质过氧化和铁死亡的作用。

 

(评论:维生素K治疗可能是改善这些与缺铁有关的疾病的一个新的强有力的策略。)

文章来源:

Mishima, Eikan, Ito, Junya et al,A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor.DOI: 10.1038/s41586-022-05022-3, Nature:最新IF:43.07

 

3、Nature:起死回生!猪死亡后实现全身性多器官恢复

2022年8月3日,来自美国耶鲁大学Nenad Sestan研究小组在《自然》杂志上发表了题为“Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body.”的研究成果,实现长时间全身温热缺血后的细胞恢复。

据悉,在血流停止或类似的缺血暴露后,哺乳动物细胞中开始出现有害的分子级联,最终导致其死亡。然而,通过有针对性的干预,这些过程可以被缓解或逆转,甚至在死后数分钟或数小时内,正如使用BrainEx技术在分离的猪脑中所报告的那样。迄今为止,将单器官干预转化为完整的全身应用仍然受到循环系统和多系统生理学挑战的阻碍。

 

研究人员报道了OrganEx,这是BrainEx体外脉冲灌注系统和细胞保护灌注液的改编,用于猪的全身设置。在温热缺血1小时后,OrganEx的应用保持了组织的完整性,减少了细胞死亡,并恢复了多个重要器官的选定分子和细胞过程。相应地,单核转录组分析显示了器官和细胞类型的特定基因表达模式,反映了特定的分子和细胞修复过程。这些分析包括了在确定的缺血时间间隔和跨越多个器官的灌注干预期间细胞类型特异性变化的全面资源,它揭示了大型哺乳动物在长期全身温热缺血后细胞恢复的潜力未得到充分重视。

 

(评论:这发现可以更深入认识的哺乳动物身体能力,即在血流中断后可以部分恢复,这可能有助于延长手术期间人体器官的健康,还可用于保存组织器官,增加移植器官的可用性。

文章来源:

Andrijevic, David, Vrselja et al, Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body.DOI: 10.1038/s41586-022-05016-1, Nature:最新IF:43.07

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