2024年3月7日，来自英国剑桥大学David C. Rubinsztein研究小组在《自然—细胞生物学》杂志发表了标题为“Loss of WIPI4 in neurodegeneration causes autophagy-independent ferroptosis.”的研究成果，发现神经退行性变中WIPI4的缺失会导致自噬非依赖性铁死亡。
研究人员表示，β-螺旋桨蛋白相关神经变性（BPAN）是一种罕见的X连锁显性遗传病，是表现为神经变性和脑铁积聚的几种疾病之一。编码WIPI4的WD重复结构域45（WDR45）基因发生突变会导致BPAN功能丧失，但这些突变如何引发病变的细胞机制尚不清楚。文献中的主流观点认为，鉴于WIPI4在自噬降解途径中发挥作用，BPAN只是自噬缺乏的结果。
WIPI4功能丧失诱导铁凋亡
然而，研究人员的数据表明，正如在细胞培养和斑马鱼体内所证明的那样，WIPI4的缺失会通过一种自噬无关的机制导致铁死亡——一种由脂质过氧化诱导的细胞死亡类型。WIPI4的耗竭会增加ATG2A在内质网-线粒体接触点的定位，从而加强磷脂酰丝氨酸向线粒体的输入。这导致线粒体合成的磷脂酰乙醇胺增加，而磷脂酰乙醇胺是一种容易发生过氧化反应的主要脂质，从而使铁死亡成为可能。这种机制与经典的铁死亡反应刺激重叠极少，但却能让人深入了解BPAN神经变性的原因，并为治疗策略提供线索。
文章来源：
Zhu, Ye, Fujimaki, Motoki, Snape et al, Loss of WIPI4 in neurodegeneration causes autophagy-independent ferroptosis.DOI: 10.1038/s41556-024-01373-3，Nature Cell Biology：最新IF：28.213
