生物评论周报第220期:Nature揭示teixobactin杀死细菌的机制

1、Nature:揭示teixobactin杀死细菌的机制

2022年8月3日,来自荷兰乌得勒支大学Markus Weingarth团队在《自然》杂志发表了题为”Teixobactin kills bacteria by a two-pronged attack on the cell envelope.“的研究成果,揭示teixobactin杀死细菌的机制。

据悉,人们需要使用新型机制的抗生素来对抗抗菌素耐药性。teixobactin代表了一类新的抗生素,具有独特的化学支架且缺乏可检测的抗性。teixobactin的靶标是脂质II,一种肽聚糖的前体。

研究人员利用固态核磁共振、显微镜、体内检测和分子动力学模拟的结合,在原子水平上揭示了teixobactin的机制。teixobactin独特的enduracididine C端基团与脂质II的焦磷酸-糖基特异性结合,而N端则与另一个脂质II分子的焦磷酸协调。这种配置有利于形成一个与目标结合的β-片状的teixobactins,形成一个超分子的纤维状结构。与保守的焦磷酸-糖分子的特异性结合,说明了对teixobactin缺乏抗性。该超分子结构损害了膜的完整性。

原子力显微镜和分子动力学模拟显示,该超分子结构取代了磷脂,使膜变薄。集中在超分子结构内的脂质II的长疏水性尾巴显然有助于膜的破坏。teixobactin劫持了脂质II来帮助破坏膜。已知的膜作用抗生素也会损害人体细胞,产生不良的副作用。teixobactin只破坏含有脂质II的膜,而脂质II在真核生物中是缺乏的,从而优雅地解决了毒性问题。针对细胞壁合成和细胞质膜的双管齐下作用产生了一种针对细菌细胞包膜的高效化合物。对teixobactin机制的结构知识将使人们能够合理地设计改进的候选药物。

 

(评论:机制阐明了这种超级细菌的克星的独特作用模式。

文章来源:

Shukla, Rhythm, Lavore et al,Teixobactin kills bacteria by a two-pronged attack on the cell envelope.DOI: 10.1038/s41586-022-05019-y,最新IF:43.07

 

2、《自然》:棕色脂肪通过寒冷改变的整体代谢来抑制肿瘤

2022年8月3日,来自瑞典卡洛琳卡学院Yihai Cao研究小组在《自然》杂志上发表了题为”Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism“的研究成果发现,棕色脂肪通过寒冷改变的整体代谢来抑制肿瘤。

 

 

研究人员表明,将肿瘤小鼠暴露在寒冷的条件下,可以明显地抑制各种类型的固体肿瘤的生长,包括临床上无法治疗的癌症,如胰腺癌。从机制上讲,寒冷诱导的棕色脂肪组织(BAT)激活大大降低了血糖,阻碍了癌细胞中基于糖酵解的代谢。移除BAT并在寒冷环境下喂食高糖饮食可恢复肿瘤生长,而Ucp1(BAT产热的关键媒介)的基因缺失会使寒冷触发的抗癌作用失效。在一项试验性的人体研究中,温和的冷暴露激活了健康人和一名癌症患者的大量BAT,并减轻了肿瘤组织中的葡萄糖摄取量。这些发现为癌症治疗提供了一个以前未曾描述过的概念和范式,且采用了一种简单而有效的方法。研究人员预计,通过任何其他方法,如单独或与其他抗癌疗法相结合的药物和设备,冷暴露和激活BAT,将为有效治疗各种癌症提供一种通用方法。

(评论:冷暴露促进棕色脂肪组织葡萄糖摄取,并抑制肿瘤细胞的葡萄糖摄取,进而抑制其生长。这一发现巩固了糖代谢在肿瘤发展中的重要作用,揭示了冷暴露对于肿瘤组织的影响及其潜在机制,并提出了抗肿瘤的“寒冷疗法”。)

文章来源:

Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism.Seki, Takahiro, Yang, Yunlong et al, DOI: 10.1038/s41586-022-05030-3

 

3、《自然》:截断的FGFR2是多种癌症中一个临床可成药的癌基因

2022年8月10日,来自荷兰癌症研究所Jos Jonkers等研究人员合作在《自然》杂志上发表了标题为”Truncated FGFR2 is a clinically actionable oncogene in multiple cancers.“的研究成果,截断的FGFR2是多种癌症中一个临床可成药的癌基因。

据悉,影响成纤维细胞生长因子受体2(由FGFR2编码)的体细胞热点突变和结构扩增及融合发生于多种类型的癌症。然而,对FGFR抑制剂的临床反应仍然是可变的,这强调需要更好地了解哪些FGFR2的改变是致癌的和可治疗的靶标。

研究人员应用基于转座子的筛选和小鼠肿瘤模型,发现Fgfr2的第18外显子截断(E18)是一个强大的驱动突变。人类肿瘤基因组数据集显示了一系列不同的FGFR2改变,包括重排、E1-E17部分扩增、E18无义和框移突变,每一种都会导致E18截断的FGFR2(FGFR2ΔE18)的转录。对FGFR2ΔE18和全长变体的体外和体内功能筛查表明FGFR2-E18截断是癌症的单一驱动改变。相比之下,FGFR2全长扩增的致癌能力取决于合作驱动基因的独特状态。这表明,产生稳定的FGFR2ΔE18变体的基因组改变是可成药的治疗靶标,研究人员在临床前小鼠和人类肿瘤模型以及临床试验中证实了这一点。研究人员认为,含有任何截断E18的FGFR2变体的癌症都应考虑采用FGFR靶向治疗。

(评论:鉴定导致截短FGFR2蛋白表达的结构突变将成为FGFR靶向疗法的重要标志物,这将真正使大量的肿瘤患者带来获益。)

文章来源: Shukla, Rhythm, Lavore, Francesca et al, Truncated FGFR2 is a clinically actionable oncogene in multiple cancers.DOI: 10.1038/s41586-022-05066-5,《自然》 最新IF:43.07

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