生物评论周报第221期:Science人类B细胞受体同型的冷冻电镜结构

1、Science:人类B细胞受体同型的冷冻电镜结构

2022年8月18日,来自哈尔滨工业大学黄志伟研究组在学术期刊《科学》发表了标题为“Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes.”的研究成果,揭示两种人类B细胞受体同型的冷冻电镜结构。

据了解,BCR复合物在B细胞发育和免疫反应中起着关键作用。BCR复合物的组装机制仍然未知。

 

fig 1 | 人IgG-和IgM-BCR复合物结构

 

研究人员确定了人类IgG- B细胞受体(BCR)和IgM-BCR的冷冻电镜(cryo-EM)结构,它们由膜结合的免疫球蛋白分子(mIg)和Igα/β亚单位以1:1的比例组成。这两种BCR复合物的组装涉及到它们的细胞外结构域、膜近端连接肽和跨膜(TM)螺旋。mIgG和mIgM的TM螺旋与Igα/β的TM螺旋共享一套保守的疏水和极性相互作用。相比之下,IgG-Cγ3和IgM-Cμ4结构域分别通过头对尾和并排模式与Igα/β的胞外Ig样结构域相互作用。

这项工作揭示了BCR组装的结构基础,并提供了对BCR触发的深入了解。

(评论:不仅解析了长久以来关于BCR结构与组装机制之谜,且对认识BCR启动免疫反应的分子机制,以及开发靶向BCR的免疫疗法用于治疗相关疾病提供了关键结构基础。)

文章来源:

Xinyu Ma, Yuwei Zhu et al, Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes.DOI: 10.1038/s41588-022-01104-0,Science:最新IF:41.037

 

2、Nature Neuroscience:揭示阿片耐受机制

2022年8月18日,来自美国斯克里普斯生物医学研究所Kirill A. Martemyanov和美国华盛顿大学医学院Brock Grill研究团队合作在学术期刊《自然—神经科学》杂志上发表了题为“Ptchd1 mediates opioid tolerance via cholesterol-dependent effects on μ-opioid receptor trafficking.”的研究成果,发现Ptchd1通过胆固醇依赖的μ-阿片受体转运作用介导阿片耐受。

研究人员表示,反复接触阿片类药物会导致耐受性,这限制了它们的镇痛效用并造成过量和滥用。然而,支撑耐受性的分子机制尚不清楚。

fig 2 | Ptchd1调控MOR信号通路和阿片耐受的机制 (来源:Nature Neuroscience)

 

研究人员在秀丽隐杆线虫中使用前向遗传筛选来无偏地鉴定调节阿片类药物耐受性的基因,并揭示了 PTR-25/Ptchd1 的作用。研究人员发现 PTR-25/Ptchd1 控制 μ-阿片受体转运,并且这些作用是由 PTR-25/Ptchd1 控制膜胆固醇含量的能力介导的。

电生理学研究表明,小鼠中 Ptchd1 的缺失降低了阿片类药物诱导的几个大脑区域和周围神经系统神经元的脱敏。缺乏 Ptchd1/PTR-25 的小鼠和秀丽隐杆线虫对阿片类药物的反应同样增强。Ptchd1 基因敲除小鼠无法产生镇痛耐受性,并大大减少了体细胞戒断。因此,他们提出 Ptchd1 在保护 μ-阿片受体免受过度刺激方面起着进化上保守的作用。

 

(评论:揭示了Ptchd1通过胆固醇调控MOR转运和脱敏的分子机制。靶向Ptchd1和调控HDL胆固醇极具药物开发潜力,对于提高阿片镇痛的有效性和安全性具有重要价值。)

文章来源:

Maza, Nycole, Wang et al, Ptchd1 mediates opioid tolerance via cholesterol-dependent effects on μ-opioid receptor trafficking.DOI: 10.1038/s41593-022-01135-0,Nature Neuroscience:最新IF:21.126.

 

3、Cell Metabolism:LY3437943控制血糖和减轻体重的新型三联受体激动剂

2022年8月18日,来自美国礼来公司Tamer Coskun团队在《细胞—代谢》杂志上发表了题为“LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept.”的研究成果,报道了LY3437943,一种用于控制血糖和减轻体重的新型三联(GCC、GIP和GLP-1)受体激动剂的发现及临床概念验证。

随着肥胖症的日益流行,需要新的疗法来改善体重管理和代谢健康。正在开发中的多受体激动剂可能会提供满足这种医疗需求的方法。LY3437943是一种新型三联激动剂肽,作用于胰高血糖素受体(GCGR)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)和胰高血糖素样肽-1 受体(GLP-1R)。在体外,LY3437943表现出平衡的GCGR和GLP-1R活性,但具有更高的GIPR活性。

在肥胖小鼠中,给予LY3437943可降低体重并改善血糖控制。通过将GCGR介导的能量消耗增加与GIPR和GLP-1R驱动的卡路里摄入减少相结合,体重减轻得到了增强。在1期单次递增剂量研究中,LY3437943显示出与其他肠促胰岛素相似的安全性和耐受性。其药物代谢动力学特征支持每周给药一次,单次给药后体重减轻持续至第43天。这些发现提示,可以对LY3437943进行进一步的临床评估。

 

(评论:P和GLP-1受体激动剂早前就被验证为降糖奇效,期待LY3437943可发挥机制优势,更多获益)

文章来源:

LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept.DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013, Cell Metabolism:最新IF:22.415

 

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