Nature Methods:单T细胞转录组学绘制出T细胞受体库的功能图谱

 

1、CELL DEATH DIFFER:去泛素化酶OTUB1调控PD-L1稳定性和肿瘤免疫逃逸的机制

 

2020年12月16日,来自北京大学郑晓峰研究组成员在Cell Death & Differentiation发表了题为“Deubiquitinating enzyme OTUB1 promotes cancer cell immunosuppression via preventing ER-associated degradation of immune checkpoint protein PD-L1.”的研究结果,发现去泛素化酶OTUB1调控PD-L1稳定性和肿瘤免疫逃逸的作用和分子机制。

 

OTUB1调控肿瘤免疫逃逸模式图

Fig 1|OTUB1调控肿瘤免疫逃逸模式图

 

该研究鉴定了一个新的PD-L1的正向调控因子去泛素化酶OTUB1,揭示了OTUB1 通过维持PD-L1蛋白的稳定性来调控肿瘤免疫的分子机制。OTUB1与PD-L1的胞内区段(ICD)特异性结合,依赖于其去泛素化酶的活性直接去除PD-L1 Lys-48连接的多聚泛素链,阻碍PD-L1蛋白在内质网的降解(ERAD)。OTUB1的缺失导致PD-L1蛋白的减少使得其与肿瘤表面的PD-1结合减少,并明显增强了肿瘤细胞对免疫细胞(PBMCs)杀伤作用的敏感性。在4T1乳腺癌小鼠模型中,进一步证明OTUB1能够正向调控PD-L1的蛋白水平,敲低OTUB1显著增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。生物信息学分析以及人类乳腺癌(BRCA)临床病例的免疫组化分析结果显示,OTUB1与PD-L1的丰度呈正相关,OTUB1的高表达与乳腺癌患者预后差呈现显著相关性,表明OTUB1在未来乳腺癌患者的预后诊断中可作为分子标志之一。

 

(评论:为深入了解PD-L1翻译后修饰与免疫逃逸的调控机理以及阐明PD-L1的功能提供有用信息。)

 

文章来源:

Dan Zhu, Ruidan Xu et al, Deubiquitinating enzyme OTUB1 promotes cancer cell immunosuppression via preventing ER-associated degradation of immune checkpoint protein PD-L1. doi.org/10.1038/s41418-020-00700-z

 

2、Nature:星形胶质细胞抗炎活性机制

 

2021年1月6日,来自美国哈佛医学院Francisco J. Quintana团队在《自然》杂志上发表了题为“Gut-licensed IFNγ + NK cells drive LAMP1 + TRAIL + anti-inflammatory astrocytes.”的研究结果,发现肠道许可的IFNγ+ NK细胞驱动LAMP1 + TRAIL +抗炎性星形胶质细胞。

 

星形胶质细胞抗炎活性机制

Fig 2 |Summary of included metabolites and genetic findings

 

他们使用高通量流式细胞术筛选,单细胞RNA测序和基于CRISPR–Cas9的细胞特异性体内遗传扰动,他们在小鼠中鉴定了表达溶酶体蛋白LAMP12和死亡受体配体TRAIL3的星形胶质细胞的一个亚群。LAMP1 + TRAIL +星形胶质细胞通过TRAIL-DR5信号传导诱导T细胞凋亡,从而限制了中枢神经系统的炎症。

 

在体内平衡条件下,星形胶质细胞杀伤细胞中干扰素-γ(IFNγ)的表达是由肠道微生物组调节的,干扰素-γ(IFNγ)驱动星形胶质细胞中TRAIL的表达。在炎症的情况下,T细胞和小胶质细胞产生的分子抑制星形胶质细胞中的TRAIL表达。

 

总之,他们显示LAMP1 + TRAIL +星形胶质细胞通过诱导T细胞凋亡来限制中枢神经系统(CNS)炎症,并且该星形胶质细胞亚群由微生物组许可的脑膜IFNγ+ NK细胞维持。

 

(评论:据了解,星形胶质细胞是在CNS中丰富的胶质细胞,具有重要的体内平衡和促进疾病的功能。然而,关于星形胶质细胞的稳态抗炎活性及其调节知之甚少。)

 

文章来源:

Liliana M. Sanmarco, Michael A. Wheeler et al, Gut-licensed IFNγ + NK cells drive LAMP1 + TRAIL + anti-inflammatory astrocytes. DOI: 10.1038/s41586-020-03116-4

 

3、Nature Methods:单T细胞转录组学绘制出T细胞受体库的功能图谱

 

2021年1月6日,来自美国德克萨斯大学西南医学中心Tao Wang课题组在《自然—方法学》杂志上发表了题为“Mapping the functional landscape of T cell receptor repertoires by single-T cell transcriptomics.”的研究结果,通过单T细胞转录组学绘制出T细胞受体库的功能图谱。

 

单T细胞转录组学绘制出T细胞受体库的功能图谱

Fig 3|来源Nature Methods截图

 

人们已经开发了许多实验和生物信息学方法来表征人类T细胞受体(TCR)库。但是,TCR谱的未知功能相关性阻碍了对T细胞生物学的无偏认知。

 

为了解决这一不足,研究人员开发了tessa,该工具可将TCR与T细胞的基因表达整合在一起,来评估TCR对T细胞表型的影响。tessa利用了将单细胞RNA测序与TCR测序相结合的技术。研究人员验证了tessa,并显示了其优于现有方法的优越性。

 

使用tessa,研究人员发现,TCR相似性限制了T细胞的表型相似,并决定了具有趋同TCR T细胞克隆型的抗原靶向效率梯度。研究人员发现,这种限制可以预测免疫治疗后T细胞的功能二分法,并且会在肿瘤中减弱。

 

(评论:学习了)

 

文章来源:

Ze Zhang, Danyi Xiong et al, Mapping the functional landscape of T cell receptor repertoires by single-T cell transcriptomics.DOI: 10.1038/s41592-020-01020-3,最新IF:28.467

 

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