最奇葩的免疫疗法-溶瘤病毒免疫疗法

在《免疫治疗那点事儿》一文中我们已经给大家简单介绍了免疫疗法的基本概念和几种常见的免疫疗法,回顾一下:免疫治疗(immunotherapy)指的是刺激人体自身免疫系统来抵抗癌症的治疗方法。免疫系统是人体抵抗疾病的自身的防卫系统。免疫疗法也叫做生物反应修正剂(biologic response modifiers)或生物疗法。免疫治疗包括细胞免疫治疗和免疫药物治疗。细胞免疫治疗疗法是采集人体自身免疫细胞,经过体外培养,使其数量成千倍增多,靶向性杀伤功能增强,然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞,打破免疫耐受,激活和增强机体的免疫能力,兼顾治疗和保健的双重功效。主要有细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法、树突状细胞(DC)疗法、API生物免疫治疗、DC+CIK细胞疗法、自然杀伤细胞(NK)疗法、DC-T细胞疗法、CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell,嵌合抗原受体T细胞)疗法、TCR-T(基因修改的T细胞受体,Gene Modified TCR)疗法等。还有一种给病人直接用一些免疫制剂,像干扰素还有白介素Ⅱ等等,都叫免疫治疗。

 

一些肿瘤学家把免疫疗法作为治疗癌症的第四种方法,其它三种是手术疗法放射疗法化学疗法。免疫疗法有时单独使用,但大多数情况下是用作主要治疗方法的辅助治疗。自80年代初,随着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的迅速发展,癌症的免疫治疗取得了重大突破。一直以来,免疫疗法都是癌症研究领域的“宠儿”,其具有安全性和耐受性好、无毒副作用、能显着改善患者生活质量、延长生存时间等优点。在众多免疫疗法中,有这样一个成员,早在1991年Science就报道其在肿瘤治疗中有一定的效果,虽然近几十年来也受到较多关注,但与其他“兄弟姐妹”相比,还未得到足够的重视,它就是溶瘤病毒免疫疗法。为啥他一直没得到足够的重视呢?小编觉得主要是实在太奇葩太重口味了,不信大伙来感受下:

 

溶瘤病毒免疫疗法是啥?

 

溶瘤病毒免疫疗法是一种新兴的癌症免疫治疗方法,顾名思义,溶瘤病毒免疫疗法的核心就是溶瘤病毒,科学家利用自然界中致病力较弱的病毒进行基因改造,制成特殊的溶瘤病毒,该病毒更倾向于感染肿瘤细胞而对正常细胞毒性很弱,可选择性在肿瘤细胞内大量复制繁殖,直至癌细胞裂解、死亡。同时,溶瘤病毒还能够被赋予特殊功能,可表达肿瘤特异性免疫激活蛋白,激发全身性抗肿瘤免疫反应。例如可在宿主原位表达针对肿瘤裂解抗原的自体疫苗、免疫调节因子等,进而促进激活患者体内抗肿瘤特异性免疫反应。简而言之,溶瘤免疫疗法主要通过两种重要且互补的方式发挥作用,溶瘤病毒感染到肿瘤内大量繁殖引发癌细胞裂解死亡,同时可表达肿瘤特异性免疫激活蛋白,激发全身性抗肿瘤免疫反应。虽然,溶瘤免疫疗法单剂使用已经显示了临床活性,但结合免疫检查点抑制和其他免疫调节方法,将可能获得抗癌免疫协同增效作用。

 

在当今的肿瘤免疫学领域,开发针对肿瘤新抗原的强力疫苗,已成为了一大热门课题。而肿瘤新抗原大多是未被明确认知,首先要找到它们都很有挑战性。溶瘤免疫疗法通过改造强化溶瘤病毒,赋予其特殊基因表达功能,其在患者体内感染到肿瘤部位内,不仅可通过大量病毒复制裂解癌细胞,同时可原位表达肿瘤新抗原疫苗。这样一来,既可直接抗癌,也可激活人体固有免疫和获得性免疫力来抗癌。

 

呃,要用到溶瘤病毒?!一般人估计确实有点难以接受吧?所以,尽管2015年美国FDA就批准了Amgen公司的Imlygic溶瘤病毒疗法用于治疗黑色素瘤,但业内对其研究热情并未有较大改善。不过最近这位老兄咸鱼翻身,开始越来越受重视了,我们大概梳理下进展:

 

2017年10月致力于开发下一代“溶瘤免疫疗法”的Replimune Group宣布,公司已完成B轮5500万美元融资。所获投资将用于推动:溶瘤免疫疗法先导产品RP1人体试验;以及利用Immulytic™专利平台开发丰富溶瘤免疫产品管线。Replimune公司成立于2015年3月,旨在开发下一代“溶瘤免疫疗法”治疗癌症。成立之初,公司已获得3000万美元融资。本次新一轮融资的同时,公司任命了癌症免疫疗法先驱人物、美国癌症免疫疗法协会前主席、美国罗格斯大学新泽西州癌症中心(Rutgers Cancer Institute of New Jersey)临床副主任Howard Kaufman博士担任公司首席医学官。公司的这一人事任命,彰显了其希望尽快将溶瘤免疫疗法推向临床研究的意图。

 

癌症免疫疗法先驱人物Howard Kaufman博士

(癌症免疫疗法先驱人物Howard Kaufman博士,图片来源:Replimune公司官网)

 

溶瘤免疫疗法的基本原理

(溶瘤免疫疗法的基本原理,图片来源:Replimune公司官网)

 

Replimune技术亮点?

 

Replimune正在加速开发独有的Immulytic™溶瘤免疫疗法平台。该平台可以强化“武装”溶瘤病毒免疫疗法,旨在最大化增强溶瘤病毒在肿瘤内局部裂解肿瘤的作用,同时最大化激活全身抗肿瘤免疫反应,特别是可结合免疫检查点抑制方法,最大化促进激活抗肿瘤新抗原(neoantigen)免疫反应。Immulytic™改造强化的溶瘤病毒,可以表达多种促进抗肿瘤免疫激活因子,包括免疫协同刺激通路的介导分子以及抗CTLA-4抗体类分子等。

 

总之,Immulytic™溶瘤免疫疗法,不仅具有直接裂解肿瘤作用,而且可以集合多种抗癌免疫策略于一身,包括:原位合成针对肿瘤新抗原的“通用型”疫苗(屏蔽了免疫排斥基因),促进肿瘤免疫细胞浸润,激活天然固有免疫力(innate immunity),表达强效免疫协同刺激蛋白等,多管齐下来促进免疫T细胞激活。Immulytic™溶瘤免疫疗法的用法,选择直接注射到肿瘤及周围引流淋巴结内,旨在有针对性局部直接作用于肿瘤,同时避免过度引发全身毒性。

 

 

2018年5月初,这一研究领域又迎来重磅新闻,制药巨头强生公司宣布将斥资10亿美元收购致力开发溶瘤免疫疗法的BeneVir Biopharm公司,该收购无疑为这一疗法的研究注入了一剂强心剂。

 

溶瘤病毒

研究人员在努力提高溶瘤病毒对包括脑肿瘤在内的疾病的有效性(红色)

 

根据协议条款,强生将支付1.4亿美元的预付款,在达到预定进度时支付高达9亿美元的额外付款,支付总额将超过10亿美元。BeneVir团队持续专注于优化下一代T-Stealth溶瘤病毒平台,并实施临床前研究活动。经此次收购,BeneVir仍继续保持其研究业务,并成为强生肿瘤治疗领域的一部分。强生希望借此推进溶瘤免疫疗法研究,作为单独疗法或使用与其他免疫疗法联用,用于治疗如肺癌、前列腺癌、结直肠癌等实体瘤。

 

T-Stealth溶瘤病毒

T-Stealth溶瘤病毒可以躲避免疫系统(图片来源:BeneVir Biopharm官方网站)

 

强生旗下公司杨森研发部全球肿瘤治疗领域主管Peter Lebowitz博士表示,溶瘤病毒免疫疗法通过激发和增强抗肿瘤免疫应答,在治疗实体瘤中具有令人兴奋的潜力。将BeneVir独特的技术平台与强生的溶瘤免疫治疗研究结合,会继续将重点放在治疗一些世界上最具破坏性的疾病上。对于该收购案,虽然业内人士多表示该收购仅仅是行业和学术界对该疗法认知回暖的一个最新迹象,但今年的多个事件都表明业内人士和投资人对溶瘤免疫疗法的兴趣越来越大。

 

早在今年2月,美国Merck公司就以3.94亿美元抢购了澳大利亚的一家溶瘤免疫疗法公司,4月,在英国牛津举办的“国际溶瘤病毒会议(International Oncolytic Virus Conference)”上,已有300多人参加,而该会议在发起之初,仅有60余人参加。来自加拿大渥太华医院研究所的分子生物学家Jean-Simon Diallo则表示,对于这些疯狂的病毒研究工作者来说,这仅是一个很小的会议,但我们已经看到了人们对于溶瘤免疫疗法的认知发生了转变。Diallo将点燃该领域的各种发展归功于两点,一是上文提到的2015年美国FDA批准改良疱疹病毒Imlygic用于治疗黑色素瘤的这一决定,Imlygic是第一个在美国得到监管支持的溶瘤病毒;二是一项新的研究结果表明,与检查点抑制剂联合使用时,溶瘤病毒能够更好地发挥作用,增强针对肿瘤的免疫应答。

 

其实,在Imlygic的临床研究过程中,患者的生存率并没有显著改善,但Imlygic之所以能够通过审批,是因为人们发现,将Imlygic直接注射到一个肿瘤可以控制患者体内其他部位的肿瘤,这让研究人员看到了希望。东京大学的神经外科医生Tomoki Todo对此解释道,在病毒感染并杀死癌细胞后,免疫系统就会开始消除病毒,并最终完全摆脱死亡的癌细胞。而在消除病毒之后,免疫系统也被刺激增强,然后开始攻击那些未被病毒感染的癌细胞。科学家推断,如果能够增强加强这种免疫反应,可能会扩大这种间接影响。因此,科学家选择将免疫检查点抑制剂与溶瘤病毒结合,对包括黑色素瘤和肺癌在内的几种不同癌症进行了研究,结果显示,联合疗法提高了患者的生存率,有效缓解癌症,但仅限于一小部分人。

此外,2017年9月,Cell发表文章,在一项涉及21名晚期黑色素瘤患者的小型临床试验中,Imlygic与一种名为pembrolizumab的检查点抑制剂一起,62%参与者的肿瘤显着缩小,33%患者的肿瘤完全消失。虽然溶瘤免疫疗法单独使用已经显示了部分临床效用,但结合免疫检查点抑制和其他免疫调节方法,将可能获得抗癌免疫协同增效作用,近年来也有多个相关研究成果发布,如Science Translational Medicine、Nature Communications、Cancer Cell、Oncotarget等期刊,在多种实体瘤治疗中均得到了不同程度的临床效果。

 

2018年1月,Jean-Simon Diallo教授团队就为我们带来了一个惊喜,原来能够提高溶瘤病毒抗癌疗效的药物早就上市了,它就是百健公司治疗多发性硬化症的Tecfidera,主要成份为富马酸二甲酯 (DMF)。研究人员检测发现在肿瘤细胞接受VSV病毒感染前4小时使用DMF,可以将新生病毒数目提高100倍!而且这不是因为每个肿瘤细胞生成了更多病毒,而是病毒可以感染更多的肿瘤细胞!这一效果可以在多种癌症中实现,包括肉瘤、骨肉瘤、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌,而DMF促进病毒感染和传播也不局限于VSV,还有辛德毕斯病毒、疱疹病毒和腺病毒。

 

下面我们把目光转向国内:

 

湖北省第三批“百人计划”专家刘滨磊是溶瘤病毒疗法技术的临床前研发负责人。刘滨磊是通山人,在英国南安普敦大学医学院获得博士学位,多年来一直致力于溶瘤单纯疱疹病毒的研发,现任中国医学科学院博士生导师、中国医学科学院肿瘤研究所研究员。2010年,在英国完成了溶瘤免疫疗法的临床二期后,刘滨磊选择回国创业。刘滨磊说溶瘤病毒已经发展到第三代,由于它对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、安全性高、副作用小,成本低廉,使其成为未来最有潜力和应用前景的恶性肿瘤细胞治疗手段之一。看好生物医药的前景,2010年11月,刘滨磊在武汉注册了武汉滨会生物科技有限公司,致力于新一代溶瘤免疫疗法研发。目前,正在准备申报临床试验,希望产品能早日上市,解除癌症患者痛苦。

 

随着科学家对联合免疫治疗研究的逐步深入,外界对溶瘤病毒免疫疗法也越来越认可,相信未来溶瘤病毒免疫疗法将为我们带来更多惊喜,成为肿瘤联合治疗的“新宠”,展现其“以毒攻毒”的独特魅力。

 

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