美国食品和药物管理局（FDA）刚刚批准了第一个旨在预防偏头痛的新药物。该功能最初发布于2016年1月7日，描述了这些药物的历史以及背后的故事，可以给一些患者带来的强大缓解，但仍然存在的局限性。
53岁的罗莎·桑奎斯特只要她能记住，都记录了她的头部每个月爆发疼痛的天数。偏头痛从童年开始，随着年龄的增长而变得更糟。自2008年以来，这些偏头痛患者每年至少有15天无法工作。
头痛的症状不是罗莎所有症状中最严重的。恶心，呕吐，以及对光，声音和嗅觉的强烈敏感使罗莎无法工作，她曾经是办公室经理，甚至经常离开她在弗吉尼亚州邓弗里斯的避光房。在极少数情况下，她与丈夫和两个读大学的孩子一起出去吃晚餐或看电影时，她戴着太阳镜和降噪耳机。她说，去杂货店的短途旅行可以变成“一毛钱”的全面攻击。
每隔10个星期，罗莎就会注射32针让神经麻木的肉毒毒素到她的脸部和颈部。她还拜访了宾夕法尼亚州费城的神经科医生，他在7天内给她连续静脉注射麻醉剂利多卡因。利多卡因可以使罗莎产生幻觉，但是却可以减少发作，她最近每个月计算了20个偏头痛天数，而不是30个。罗莎有时也使用曲坦类药物来避免的偏头痛的攻击，曲坦类药物是唯一一种专门用来在开始后中断偏头痛的药物。
数以百万计的人同样害怕偏头痛的发作，尽管许多人并没有像罗莎那样受到严重的折磨。在全球范围内，每年大约有12%的人患偏头痛，而女性的发病几率大约是男性的三倍。偏头痛研究基金会估计，美国员工每年因偏头痛而患病的天数为1.13亿，每年损失130亿美元。这一数字表明，目前的治疗手段——不仅仅是药物，还有神经麻痹注射、行为疗法和特殊饮食——可以帮助很多人。
即将有一种新型药物，许多科学家认为可以阻止偏头痛的发生。这些药物阻断了一种叫做降钙素基因相关肽或CGRP的分子的活性，其在偏头痛发作期间出现峰值。位于菲尼克斯梅奥诊所的神经病学家大卫·多迪克说，CGRP是“有史以来偏头痛最有效的治疗靶点”。荷兰莱顿大学的神经病学家米歇尔•法拉利说，这可能也有助于解决几个世纪以来引发偏头痛发作的复杂事件的难题，这可能会导致大脑活动“完全紊乱”好几天，类似于癫痫和其他反复发作的癫痫类疾病。
四家制药公司正在加紧完成抗体的高级临床试验，这些抗体要么通过与CGRP结合，要么阻断其受体。Dodick说，到目前为止，数据表明药物的作用速度更快，时间更长，而且比现有的任何药物都要好。他指出，最引人注目的是“超级反应者”的一个分支，他们的攻击似乎在一次注射CGRP阻断抗体后的6个月内完全停止。“我已经在这个领域工作了21年，这是迄今为止我们看到的最令人兴奋的事情，”多迪克说，他曾咨询过几家开发CGRP阻断剂的公司。其他人则更为克制。法拉利说，考虑到偏头痛的发作频率会逐渐减弱，至少在最初的试验中，有些人可能会自行改善。“对我来说，判断疗效还为时过早。”
希腊医生希波克拉底在公元前5世纪详细描述了偏头痛，包括在发作前几分钟有大约五分之一患者看到的闪亮闪烁的“光环”。因为呕吐似乎可以缓解一些偏头痛患者的症状，所以希波克拉底认为头痛是由于“黄色胆汁过多”引起的。但是到了20世纪中期，大多数医生认为头部扩张的动脉和静脉是该疾病的关键，许多患者描述在发作期间感觉到那些血管搏动。神经学家Marcelo Bigal在宾夕法尼亚州弗雷泽的以色列Teva制药工业公司说：“看看任何有偏头痛的人的肖像，他们都是将他们的手按在他们的太阳穴上。”该公司开发CGRP阻断药物。
比格尔说，许多早期的治疗方法都是血管收缩，这增加了一种误解，即异常的血液流动是紊乱的关键。第一种叫做麦角胺的药物是由麦角菌产生的强大的血管收缩剂，它生长在黑麦和其他谷物上，并在中世纪导致了的大量中毒。大剂量的这种真菌会引起癫痫，精神病，和坏疽——一些人称之为圣安东尼的火，但医生发现小剂量可以帮助防止妇女产后出血，而且他们有时会缓解偏头痛。
哥本哈根大学的神经学家杰斯奥莱森说，虽然麦角胺和曲坦类药物都作用于血管，但在20世纪90年代开始的研究“淹没”了扩张血管实际上导致偏头痛的想法。他指出，特别重要的是一系列基于功能核磁共振成像（fMRI）的血管研究，显示大脑异常血流与偏头痛发作时疼痛无关。
随着偏头痛的血管理论的揭开，研究人员寻找其他可能的诱因。其中之一是大脑正常电活动的破坏：一种称为皮质扩散性抑郁症（CSD）的惊厥样现象。哈佛大学偏头痛研究员迈克尔·莫斯科维茨说，与许多偏头痛患者的光环强烈相关，这种异常神经元兴奋的慢波起始于大脑后叶，并以每分钟大约2毫米至3毫米的速度扩散。其后，神经元活动暂时受到抑制。遗传性偏头痛患者的遗传研究和一些动物研究表明，CSD在很多（如果不是全部的话）偏头痛中起着中心作用。在这41种基因变异体中，这些研究与偏头痛风险有关，许多基因调节神经元中的电活动，并且被认为使得携带者更容易患CSD。
莫斯科维茨认为，根据对啮齿类动物的实验，CSD可以通过刺激神经元网络（即支持脑血管的三叉神经血管系统）触发偏头痛。20世纪80年代在剑桥的麻省理工学院的莫斯科维茨的实验室发现了这个系统，当时他们追踪到了一组精细的神经纤维，这些神经纤维从脑膜中的血管-包裹大脑和脊髓的膜-到三叉神经，支配面部，头部和下巴。当这些细小神经受到CSD或其他因素的刺激或刺激时，会出现偏头痛。他还建议阻断P物质的释放，这种神经中唯一已知的疼痛信号传导递质，可能会缓解偏头痛患者的症状。
虽然许多人认为这个假设很有说服力，但是为了阻止P物质的活动而进行的多项药物试验未能阻止偏头痛患者的急性发作。今天，虽然大多数研究人员认为，过敏性三叉血管系统可能是偏头痛疼痛的根源，但很少有人会认为CSD是导致偏头痛的唯一或最重要的因素。2001年莫斯科维茨说：首先，大多数头痛的人都没有体验到被视为CSD后果的视觉光环。只有少数大脑成像研究实际上显示了人类偏头痛患者的CSD暗示。 然而，这些实验很难进行，因为它们需要在将人放入fMRI扫描仪之前刻意引发偏头痛。
P物质-药物阻断剂的失败为CGRP打开了大门，CGRP是一种不知名的37 -氨基酸多肽，主要是由加州大学圣地亚哥分校的神经科学家Susan Amara和Michael Rosenfeld发现的。在研究一种叫做降钙素的甲状腺激素时，它帮助调节人体的钠和钙含量，但他发现，在甲状腺的另一个部位，编码降钙素的相同基因会产生一种稍微不同的肽。作为使单个基因产生多种蛋白质的另一种基因剪接的最早例子之一，该发现在1982年发表于《自然》杂志时引起了轰动。
瑞典隆德大学的神经病学家Lars Edvinsson在发现CGRP在控制血液流动的大脑通路中有丰富的大脑通路后，他想知道CGRP是否与偏头痛有关。他的研究小组很快发现，CGRP可以触发一种被认为是偏头痛的标志：当它从三叉神经血管神经中释放出来时，它是强大的脑血管舒张剂。1990年，他与现在在伦敦大学国王学院的神经病学家彼得·高兹比合作，进一步探索CGRP在偏头痛患者中的作用。研究人员在获得允许从进入急诊室治疗严重偏头痛的患者的颈静脉采集血液样本后，在发作期间和发作后测量了一系列不同多肽（包括物质P）的含量。“令人惊奇的是，CGRP是唯一一种被显著释放的肽，”Edvinsson说。
起初，Edvinsson和其他人认为CGRP通过扩张大脑血管引发偏头痛。相反，越来越多的研究表明，CGRP不仅仅是一种血管扩张剂，而是一种以前不知名的疼痛信号神经递质。其他研究小组发现，在颈静脉血液中CGRP水平升高，而非异常血流量的模式，预示着偏头痛的发作。然后，在2002年的一项关键研究中，奥列森和他的同事将CGRP注入到偏头痛患者的血液中，发现他们在几个小时内就患上了偏头痛，而非偏头痛患者的头痛最多。这表明偏头痛患者对肽的作用异常敏感，奥尔森说。
到21世纪初，CGRP和偏头痛的生物学特性足以激励一些公司尝试药物开发。德国制药公司Boehringer Ingelheim设计了一种名为bibn4096bs的小分子来阻断CGRP的受体。这种药物可以阻止某些人的急性偏头痛发作，但会产生副作用。另一家公司Merck试图用不同的小分子化合物来阻断CGRP受体。它看起来作用不错，但它的试验也必须停止，因为显示出肝脏毒性的迹象。但是，加州旧金山的Jaume Pons说，当时的疗效令人鼓舞。他当时是Rinat的蛋白质工程的负责人，该公司是Genentech的一个分支，Genentech是一家专门从事抗癌治疗的公司。
Pons和其他人开始探索其他方法。他认为，也许抗体是值得一试的，因为它们可以在体内持续很长时间，并且可以是特异的，减少了人们需要注射的频率。但是因为大多数研究人员认为有必要将偏头痛靶向到大脑中，而且抗体通常太大而不能通过血脑屏障，所以他们倾向于放弃这一选择，Pons说。那时候，“大多数人没有考虑使用抗体治疗疼痛，”但他表示，Rinat已经开始了一种不同抗体止痛治疗的临床试验，并取得了良好的初步结果。
2004年，Rinat发起了一项针对CGRP的抗体计划。研究小组认为，如果它起作用，它将显示出可以通过阻断中枢神经系统的CGRP来治疗脑外的偏头痛。Pons说，这将降低药物对大脑产生副作用的风险。几个月后，该公司开发了一种肽阻断抗体，现在Teva在TEV-48125的名称下进行了测试。抗体面临大量障碍。在2006年辉瑞收购了这家公司，到2011年，该公司“认定偏头痛并不是它想要追求的领域”，Pons说。其他大公司当时也做出了类似的决定。美国食品和药物管理局(FDA)对对疼痛治疗的安全标准特别严格，对新型偏头痛药的市场价值的估计尚不确定，从几年前的大约2亿美元大幅增长到50亿美元，这使得公司很难投入大量资金用于药物开发。
尽管存在风险，2013年，一家名为venBio的风险投资公司购买了TEV-48125的权利，并成立了一家名为Labrys Biologics的新公司，并继续进行该抗体的临床开发。神经系统科学家科里·古德曼是加州旧金山venBio的管理合伙人，直到2009年，他一直是辉瑞制药的生物疗法部门的总裁，在那里他负责监督Rinat和Pons的团队。古德曼还记得TEV-48125是一种“非常好的抗体”，在招募了更多的投资者之后，Labrys开始了两项偏头痛患者的II期临床试验。古德曼说，这些试验产生了“我所见过的最漂亮的第二阶段数据”，即使是在最严重的情况下，安慰剂的头痛天数也显著减少。
Teva在2014年收购了Labrys，目前正在与Alder Biopharmaceuticals、Eli Lilly和Amgen进行竞争，以获得FDA对第一种偏头痛抗体药物的批准。到目前为止，四家II期临床试验（每家公司至少有一家）已经产生了同样令人鼓舞的结果，多达15%的参与者经历了完全的缓解，Goodman说：“我认为现在开始谈论为一些患有这种使人虚弱的疾病的患者提供治疗还为时过早。”
26岁的茱莉亚·伯纳就是其中一名超级反应者，她从小就患有偏头痛。多年来，她尝试过癫痫药物、中药和神经阻滞，以及无数其他疗法，但没有成功。在几天之内，她的手臂和臀部周围的皮肤上接受了四次Teva厚厚的、粘稠的、含抗体的溶液后，偏头痛却消失了。她说，这种差别是“令人兴奋的”。伯纳通常会花几天时间来避免任何轻微的干扰，这可能会使她持续的低级别偏头痛更加严重。在注射了抗体之后，这个负担就解除了。她说：“我没有意识到他们让我感到累，我周围的每个人都注意到我举止的变化。”
尽管取得了这样的成功，但一些偏头痛研究人员认为现在还没到庆祝的时候。如果CGRP“真的是一种基本的机制，你就会期望有更高比例的患者完全不受攻击，”Ferrari说。由于CGRP在扩张动脉和维持心脏和大脑血液供应方面的自然作用，安全性也令他担忧。他说:“从理论上讲，如果你阻断CGRP，你就可以将轻微的中风或心脏缺血转化为完全的中风或心脏病发作。”Bigal说，到目前为止，这些公司表示，他们还没有看到在已经完成I期和II期临床试验的数千人身上的这种副作用或其他显著的副作用，但这些药物只进行了长达6个月的治疗，时间不够长，无法判断长期疗效。爱荷华州爱荷华大学的分子生理学家和神经病学家Andrew Russo说，从研究的角度来看，CGRP抗体可以预防偏头痛的事实是一个“非常酷的发现”。
试验结果证实，CGRP在偏头痛中是一个主要的新成员，甚至可能是最基本的触发因素——尽管事件链仍然很模糊。“我们不知道发生了什么，但我们有一些想法，”罗素说。一种观点是，在偏头痛开始时释放的CGRP的数量增加，使三叉神经对正常无害的信号敏感，从而导致神经的炎症，作为疼痛信号传递给大脑。多迪克说，在这种情况下，偏头痛患者的大脑就像一辆装有高度警报系统的汽车，“因为你走得很近，就会走掉。”最后，大脑到达了Sigal所描述的“允许的”状态，在这种状态下，正常的光线变得非常明亮，正常的声音非常响亮，“你可以从Bloomingdale’s的两个街区闻到一股香水味。“CGRP结合抗体帮助降低三叉神经的体积，通过“清除”多余的肽，或者阻止它与细胞结合并激活细胞，Dodick提出。
但为什么偏头痛患者对CGRP更加敏感，或者产生过多的偏头痛呢？Russo说，一些研究人员回到CSD，某些动物研究表明可能会引发CGRP的激增。在那种情况下，大脑活动异常的遗传倾向可能导致许多偏头痛。
越来越多的研究指出另一个重要因素：压力。Sigal说，即使是轻微的侮辱，比如少睡几个小时，也往往会“将偏头痛的大脑推向发作”。Russo说，在大鼠和培养细胞中进行的实验表明，体内释放的促肾上腺皮质激素释放激素也会增加CGRP的神经元产生。引人注目的是，许多偏头痛药物还可以促进动物模型中的降钙素基因相关肽的产生，这可能解释了为什么使用类似曲坦类药物的人常常会患更严重的偏头痛。
根据Moskowitz的说法，相对较大的CGRP阻断抗体可以预防某些人的偏头痛，这一点在该领域的大多数人已经确信，即使它很明显是大脑的紊乱，也确实有可能阻止来自中枢神经系统之外的头痛。他说：“证据表明，这些药物是在三叉神经连接到大脑的某个地方，而不是在大脑本身，除非在攻击时血脑屏障的渗透性发生了巨大变化。”然而，一些研究人员仍然认为，CGRP阻断抗体必须通过血脑屏障进入脑干，即使是微量，也是有效的。Goadsby赞成这种观点，并指出脑干的某些部分没有得到很好的屏障保护。
Moskowitz说，无论这项争论的解决方案是什么，CGRP的偏头痛联系的发现强调了仔细解剖导致疼痛的神经通路并寻找关键分子的价值。Moskowitz说，如果CGRP实现了它作为一个巨大的疼痛目标的承诺，这一成功可能意味着药物开发商，对于其他复杂和看似棘手的疼痛疾病（如纤维肌痛）的有效治疗也可以达到。Eli Lilly公司已经在具有丛集性头痛的人群中测试其CGRP抗体，这种疾病以规律的，周期性的方式发生，并且可能比偏头痛更痛苦。
至于罗莎，她很清楚各种CGRP相关药物的临床试验，她很有希望。但是，她的抗抑郁药、营养补品、传导疼痛电击的头巾——看起来像《星际迷航》里的东西”——一样，各种各样的失败补救措施也让她变得谨慎起来。“我只是在等待更多的信息，祈祷我能恢复健康。”
