《Nature》:“便便”——抗癌研究中的“新宠”

2015年,Bertrand Routy在巴黎的肿瘤学家声名狼藉,是在附近Gustave Roussy癌症中心的一名博士生,Routy不得不从一个医院到另一个医院收集那些接受过癌症治疗的病人的粪便样本。医生总是无情取笑他,称他为Caca先生。但是,在Routy和他的同事发表的表明某些肠道细菌似乎能促进人们对治疗的反应的证据之后,嘲弄就停止了。现在,这些医生急于从他们的病人身上分析粪便样本,以期预测谁可能对抗癌药物做出反应。“对于许多看不到肠道微生物的临床意义的人来说,这让人大开眼界,”现在在加拿大蒙特利尔大学健康中心的Routy说。

 

肠道微生物

 

在生物医学的浪潮中,癌症在微生物界的革命中已经是一个后起之秀。在过去的几十年里,科学家们将肠道的微生物组成与几十个看似无关的疾病联系在一起——从抑郁到肥胖。癌症也有一些具有煽动性的联系:炎症是某些肿瘤的促成因素,并且几种类型的癌症具有感染性起源。但是,随着一种新型药物——癌症免疫疗法——的爆炸性增长,科学家们已经深入研究了肠道微生物群落如何与治疗相互作用,以及如何利用这些相互作用。

 

在对小鼠和人类的初步发现揭示肠道细菌能够影响对这些药物的反应后,科学家们开始试图破译相关的机制。研究人员正在开展一些临床试验,以测试是否可以操纵肠道微生物群以改善结局。一些支持者说,模仿微生物组的策略在癌症治疗中可能会改变游戏规则。“这是一个聪明的地方,”德克萨斯州休斯敦MD安德森癌症中心的外科医生Jennifer Wargo说。但其他人担心应用到临床还为时过早。美国马萨诸塞州波士顿哈佛大学公共卫生学院流行病学家William Hanage称这一想法“非常有趣”,但他补充道:“我对只有有益效果才有可能的想法感到焦虑。”

 

尽管对微生物和免疫疗法的兴奋只是在过去的三年里才出现,但一些研究人员一直在探索肠道细菌和癌症之间的联系。例如,科学家们在上世纪90年代首次将幽门螺旋杆菌与胃癌联系起来。从那时起,其他的细菌就与癌症的发生和发展开始有了联系。这些微生物中的一些会激活炎症反应,破坏保护身体免受外来入侵的黏液层,从而创造一个支持肿瘤生长的环境。在其他情况下,它们通过使细胞抵抗抗癌药物来促进癌症的生存。

 

但是肠道细菌也可以帮助对抗肿瘤。2013年,由Gustave Roussy的Laurence Zitvogel和免疫学家Romina Goldszmid和位于马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的Giorgio Trinchieri领导的一组研究表明,一些癌症治疗依赖于肠道微生物群来激活免疫系统。

 

肠道细菌

 

Zitvogel的研究小组发现,化疗药物环磷酰胺破坏肠道的黏液层,使一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏,在那里激活特定的免疫细胞。对于在内脏中没有微生物或给予抗生素的小鼠,其药物在很大程度上失去了抗癌作用。在这一观察之后,Zitvogel决定探究肠道内的细菌是否会影响一种叫做检查点抑制剂的免疫疗法药物的反应。这些药物通常是细胞表面分子(如CTLA4和PD1)的抗体,可以释放人体对抗肿瘤细胞的免疫系统,并用于治疗多种类型的癌症。但只有20-40%的人对治疗有反应。2015年,Zitvogel和她的研究小组发现,无微生物的小鼠对其中一种药物没有反应,而给予一种特定细菌——拟杆菌——的老鼠的反应比没有它的老鼠要好。这个想法开始传播开来。伊利诺斯州芝加哥大学的癌症临床医生Thomas Gajewski报告说,双歧杆菌微生物增加了小鼠对癌症免疫治疗的反应。这些寄生菌通过提高某些免疫细胞对肿瘤的反应能力来发挥作用。

 

研究人员现在正在运行这种可能性。美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学的免疫学家Hassane Zarour与全球制药公司Merck公司合作,收集来自对检测点抑制剂治疗有反应的人的粪便细菌,并将其转移到无反应者的肠道中,这一过程称为粪便微生物群移植。默克已经投入了约90万美元用于此试验,该试验将在未来几周内启动。

 

Wargo在2014年的一次会议上看到了这些结果,回到德克萨斯后,立即开始收集那些患有皮肤癌的人的粪便样本,而这些人即将在她的机构接受免疫治疗。Wargo正在计划进行类似的试验。她与加利福尼亚州旧金山的帕克癌症免疫疗法研究所和位于马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Seres Therapeutics一起,预计粪便移植可以以有益的方式重塑无反应者的肠道微生物群。

 

这些微生物移植正在成为一些非癌症疾病的主流疗法。例如,在2月份,美国传染病协会建议医生们使用这些程序来治疗由梭状芽胞杆菌引起的肠道感染的患者,而这种细菌没有对其他治疗做出反应。但这种做法有缺点。为了避免无意中感染致病微生物的风险,研究人员必须谨慎选择捐献者和筛选粪便材料,然后再将其转移给接受者。这就是为什么,除了粪便移植,Seres Therapeutics, Parker Institute和Wargo将测试一种含有一组孢子形成的细菌的药丸,这些细菌已经从反应病人的粪便中提纯出来。

 

位于剑桥的生物科技公司Evelo Biosciences的Gajewski和他的合伙人也在使用类似的方法。他们的试验将评估两种药物对不同类型癌症患者(包括结肠癌和皮肤癌)的影响。Zitvogel没有计划开始临床试验,但她共同创办了以特拉华为基地的初创公司EverImmune,该公司正在开发一种基于微生物的药丸。

 

微生物的药丸

 

目前尚不清楚微生物如何与免疫治疗剂相互作用。一个被广泛接受的假设是,有些通过调节激活免疫系统的容易程度来增强机体对肿瘤的反应。但确切的机制,包括哪些细菌调节免疫细胞,仍然是一个谜。研究人员希望临床试验将有助于澄清事情。例如,Wargo正在探索细菌代谢物。她的团队希望找到对治疗有反应的人的粪便和血液中良好结果的特定代谢特征,以及记录试验参与者的血液中的免疫细胞和肿瘤的数量。Gajewski认为,微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子来释放免疫反应。他的团队正在测试循环免疫细胞前体在将特定细菌给予小鼠时是否会改变他们的行为。同时,该组织正在试图确定哪些物种可能会带来积极成果。

 

考虑到这些不确定性,一些科学家认为在人类身上测试这些方法是有风险的。Surana说,一些试验参与者可能会经历副作用。改变一个人体内微生物群落的构成可能会使他们更容易出现其他健康问题。粪便移植有很多未知因素。Wargo说,事实证明,在许多没有癌症的人群中,它们是安全有效的,但它们也与意想不到的影响有关,其中包括导致体重增加和肥胖的病例。“我们应该在这些试验中寻找安全信号吗?绝对的。”沃戈说,“但我强烈认为我们需要进入这些试验阶段,我们需要好好设计它们,我们需要从这些试验中学习。”

 

Gajewski计划一次测试一种双歧杆菌菌株的影响,他说有充分的理由相信这一点。“人们吃双歧杆菌已经有一千年了”他说,“这些细菌存在于婴儿的肠道中,随着人们的成长,它们的数量也在减少,因此它们至少应该是安全的。”

 

但目前还不清楚单个物种是否能帮助癌症患者,如果是的话,是什么细菌。Wargo说,社区应该规范其收集样本和做分析的方法,以及在更大的患者群体中进行验证研究。自去年以来,她的小组分析了500多名患有皮肤癌的人的粪便,这些人接受了不同的治疗。与总部位于巴黎的Zitvogel领导的研究小组平行,研究人员正在分析用两种联合免疫疗法治疗的患者,以找出肠道细菌对这种组合的反应。希望肠道菌群最终能帮助鉴别哪些患者会对抗癌治疗做出反应,以及能否将它作为生物标志物?

 

在短期内,将会有更多的样本收集。Routy说,这一次,更少的肿瘤学家可能会引起人们的注意,他现在正在研究肠道微生物组是如何提高自己的免疫疗法的。他说,在癌症治疗中,“肠道微生物从被忽视变成了超级流行的有机体”。现在,他们必须名副其实。

 

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