随着人类微生物组计划的深入，肠道微生物与人类疾病关系的神秘面纱将为一一揭开，将不断为许多相关疾病的患者带来福音！
生活在人体内并与人体相关的微生物与健康的关系一直是人们关注的话题，这些微生物通常对我们的身体没有害处，而且事实上它们对于维持我们的健康至关重要。例如，它们产生一些我们人体的基因所不能制造的维生素、分解我们所进的食物以提取我们生存所需的营养物质、教导我们的免疫系统如何识别危险的入侵者，乃至生成抗炎复合物以帮助抵御其它致病的微生物。
但长期以来我们对肠道微生物与健康关系的了解却非常有限。现有数据表明，肠道是人体最大的微生态系统，栖息着总数约10的14次方、1000-2000 余种、重量约为1-2 公斤的微生物。这些肠道微生物编码基因的总数超过330 万，约为人类编码基因总数的100倍，因此肠道微生物又被认为是人体的第二基因组。肠道微生物基因组与人体基因组一起，通过与环境因素的相互作用，通过不同方式影响我们的健康。一百多年前，诺贝尔医学奖获得者、被尊称为“乳酸菌之父”的梅契尼科夫就认为：肠道健康的人身体才健康，肠道菌群产生的毒素是人体衰老和疾病产生的主要原因。他提出的人体自身中毒学说认为人体垃圾因为某些原因过量沉积在体内，导致慢性中毒，从而引发多种疾病。但由于缺少直接的证据，肠道微生物与人类健康之间的关系一直没有得到很好的解释。
近年来，随着高通量测序和宏基因组学等新的研究方法的不断开发和应用，肠道微生物对人类健康的影响重新引起重视，成为当前生命科学和医学的研究热点，一些国家相继实施了人体微生物组计划并取得了突破性进展。那么什么是人体微生物组计划呢？我们简单了解下：
人类微生物组计划
人体内有两个基因组，一个是从父母那里遗传来的人类基因组；另一个则是出生以后才进入人体、特别是肠道内的多达1000多种的共生微生物，其遗传信息的总和叫微生物组。人类基因组和微生物组相互协调、和谐一致，保证了人体的健康。因此，在研究基因与人体健康关系时，一定不能忽略共生微生物基因的研究。
人类基因组计划在2003年完成以后，许多科学家已经认识到解密人类基因组基因并不能完全掌握人类疾病与健康的关键问题，因为人类对自身体内共生的巨大数量的微生物菌群几乎一无所知；这是由于传统微生物学研究方法的局限，对生活在自己体内的95%以上的微生物没有任何研究数据。
人类微生物组研究最终将帮助人类在健康评估与监测、新药研发和个体化用药，以及慢性病的早期诊断与治疗等方面取得突破性进展。
美国国立卫生研究院（NIH）共同基金于2008年在人类基因组计划基础上延伸成立了人类微生物组计划（Human Microbiome Project,HMP）。该项目由美国主导，多个欧盟国家及日本和中国等十几个国家参加，使用新一代DNA测序仪对人类微生物组进行测序，其目标是通过绘制人体不同器官中微生物元基因组图谱，解析微生物菌群结构变化对人类健康的影响。
肠道微生物与人类健康的关系
肠道微生物从功能上可以分为共生、益生和病原微生物三大类，其中主要是细菌，也包括真菌、病毒和噬菌体，它们在人体肠道中保持着一种动态的平衡。如此庞大的肠道微生物群体通过与宿主的长期协同进化，已经成为一个与人体密不可分的后天获得的重要“器官”。肠道微生物这一“器官”发挥的功能多种多样，包括物质代谢、生物屏障、免疫调控及宿主防御等，肠道微生物不仅帮助人体从食物中吸收营养，还能够合成氨基酸、有机酸、维生素、抗生素等供我们利用，并可以将产生的毒素加以代谢，减少对人体的毒害。不同的饮食习惯和生活方式对人体肠道微生物种类有很大的影响，例如高脂肪的饮食可以导致有益的双歧杆菌减少甚至消失。因此，肠道微生物和人体存在着互利共生的关系，对于维持人的健康发挥着重要的作用。
HMP研究人员对微生物群进行深入研究，做出许多重要的科学发现，其中包括：
1.肠道微生物组可以代谢红肉中的一种化合物，导致形成另一种不同的化合物TMAO（氧化三甲胺，已知有促进心血管疾病的作用）。
2.肠道微生物组的改变可能对结肠癌的发病产生直接影响。
3.小克里斯滕森氏菌是肠道微生物群中最容易遗传的一种细菌，影响宿主的体重。
4.肠道微生物也有自己的昼夜节律，由这些细菌产生的一种代谢产物可影响宿主的昼夜节律。此外，高脂肪饮食可以改变微生物组的昼夜节律，这表明我们的饮食、肠道微生物群和我们的生物钟之间存在联系。
5.监测肠道微生物群可用作克罗恩病的早期检测，也可用于监测各种治疗的有效性。
6.肠道微生物可以提高肿瘤患者免疫治疗的疗效并减轻其毒副作用。
除物质合成与代谢功能外，肠道复杂的微生物生态系统与机体免疫系统之间的关系也极为密切。肠道微生物不仅可以作为天然屏障维持肠上皮的完整性，防止病原微生物入侵，还通过调节肠道粘膜分泌抗体作用于肠道免疫系统，并进一步影响天然免疫和获得性免疫，因此肠道微生物又被认为是人体最大的“免疫器官”。肠道微生物维持的免疫平衡在机体自身免疫疾病的预防过程中起着重要作用，当某些因素导致肠道菌群发生改变时，会进一步影响到人的其它免疫系统，这种免疫平衡一旦被打破，就容易导致各种疾病的产生。越来越多的实验证据表明，肠道微生物不仅影响人体肠道本身的功能，还通过调控人的免疫系统，从不同角度和层面影响人的健康。我们体内微生物群组成的变化与许多疾病状态（譬如：糖尿病、肥胖、高血压、冠心病、炎症性肠病、肿瘤等）相关，提升这些微生物群性能的干预手段可能可以用于治疗疾病。
肠道微生物与人类疾病关系的神秘面纱正在被逐渐揭开，下面举几个近年的研究进展来说明肠道微生物与人类疾病的关系。
1、肠道微生物与肥胖：
肥胖是否是一种疾病虽然有不少争议，但肥胖引起的各种疾病却是不争的事实。德国科学家揪出了导致肥胖的“元凶”：一种称为多枝梭菌（Clostridium ramosum）的细菌。他们连续4 周分别给小鼠喂食高脂肪和低脂肪食物，结果饲喂高脂食物的小鼠盲肠中多枝梭菌的比例比饲喂低脂肪食物的提高约4倍，他们猜测这种菌导致肥胖的原因是可以提高对食物营养的吸收，但小鼠的结果是否适用于人还值得进一步研究。
2、肠道微生物与糖尿病：
来自深圳华大基因的一项研究对345位国人的肠道微生物进行测序，结果显示II型糖尿病患者中肠道微生物菌群失调，肠道微生态平衡被打破，一些有益菌消失，具体表现为一些常见的产丁酸盐细菌的丰度下降，而各种条件致病菌有所增加，其他一些诸如具有还原硫酸盐和抗氧化胁迫能力功能的微生物丰度也有一定程度的增加。 美国一家公司研制了一种制剂来改善肠道微生物的微生态环境，4 周内即可使糖尿病患者血糖水平得到有效控制。
3、肠道微生物与高血压：
研究发现肠道微生物产生的短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）与血压调控相关。科学家通过对两个主要的SCFAs受体敲除小鼠的研究发现，抗生素处理受体敲除小鼠导致肠道微生物减少，小鼠血压升高。丙酸盐是SCFAs 的一种，当给小鼠提供丙酸盐时，它们的血压会出现快速且剂量依赖的下降，而敲除丙酸盐受体的小鼠对这种效应特别敏感。除短链脂肪酸外，肠道益生菌产生的一些物质如γ-氨基丁酸也具有降低血压的功效。
4、肠道微生物与慢性炎症性肠病：
在正常条件下，肠道并不产生果糖。最近发表在 Nature的一项研究发现患有慢性炎症性肠病的小鼠肠道会主动产生果糖，为益生菌生长提供营养，以对抗有害菌的滋生。小鼠的这种肠道主动滋养益生菌的机制源于一种编码果糖合成酶基因的功能。缺乏该基因的小鼠果糖合成能力丧失，益生菌的生长受阻，病原菌则趁虚而入，最终导致慢性炎症性肠病的发生。
5、肠道微生物与肿瘤：
高脂肪饮食会改变肠道微生物，刺激肠道肿瘤的生长。这里以肝癌为例来说明肠道微生物与肿瘤形成的关系。日本科学家发现肝癌的形成与肥胖和肠道微生物之间关系密切。他们给肥胖和正常鼠饲喂能致肝癌的化学物质，结果所有的肥胖鼠都患上肝癌，仅有 5%的正常鼠患上肝癌。采用抗生素清除肠道微生物后，肥胖鼠肝癌的发病率大幅降低。 进一步研究发现一些属于硬壁菌门的肠道细菌产生脂多糖，其中一部分脂多糖被细菌转化为有毒的去氧胆酸（deoxycholic acid, DCA）。肥胖鼠血液中 DCA浓度较高，这些脂多糖和DCA到达肝脏后积累，引起炎症和 DNA损伤，最终导致肝癌。与正常鼠相比，肥胖鼠产生 DCA 的肠道微生物更多，因此导致肥胖鼠更容易患肝癌，人为提高DCA浓度后肝癌发病率也会相应升高。
6、肠道微生物与肝硬化：
浙江大学医学院附属第一医院通过对98个肝硬化患者和83个健康人的粪便样本进行深度测序及全微生物群关联分析，建立了肝硬化患者肠道菌群基因集，发现肝硬化患者一些细菌比健康人明显减少，而另外一些菌在肝硬化患者增多。通过基因标记物的聚类分析，发现 28 种细菌与肝硬化密切相关，共有7.5万多个基因在肝硬化患者和健康人志愿者粪便呈现显著差异。这项研究不仅从肠道菌群发生紊乱的角度揭示肝硬化发生发展的机制，获得的高特异性和灵敏性的微生物基因还可用作肝硬化的临床诊断。
7、肠道微生物与神经行为类疾病:
研究显示肠道微生物可以通过肠-脑轴（gut-brain axis）调控宿主的一系列行为。以自闭症为例，自闭症儿童通常临床表现都患有严重的胃肠道疾病，美国疾病控制和预防中心进行的大规模调查显示，自闭症儿童患胃肠道疾病的比例比有其他类型疾病的儿童相比高两倍。加州理工学院的科学家给患有自闭症的小鼠喂食一种拟杆菌（Bacteroides fragilis）后，自闭症小鼠肠道的渗透性得到改善，并使其肠道内微生物种群更接近正常小鼠，小鼠行动不灵活以及焦虑等症状减轻。通过代谢组学分析小鼠血清中的代谢物谱，发现肠道细菌通过影响一些代谢物的水平来影响小鼠行为，给正常小鼠注射其中的一种代谢物可以导致其行为不正常。
8、肠道微生物与免疫类疾病:
最近多项研究都证实肠道菌群的失调能够影响宿主免疫系统，从而产生自体免疫疾病。以类风湿关节炎为例，对患有类风湿关节炎患者的粪便微生物进行测序分析，结果表明类风湿关节炎与一种称为普氏菌(Prevotella copri)的细菌密切相关，这些病人普氏菌的丰度与一些有益菌的减少或者消失有关。
9、肠道微生物与生物钟：
以色列科学家进行过有趣的实验：首先他们对保持正常昼夜节律的小鼠粪便菌群分析，发现高达 60%的肠道细菌绝对和相对比例都存在昼夜节律波动。他们进一步又通过对正常生活节律和经常来往美国和以色列长途旅行的人群的粪便进行分析，发现在倒时差前、中和后期，这些人肠道菌群的变化特征非常类似于小鼠实验的结果，倒时差的人肠道菌群发生类似肥胖和糖尿病患者特征的改变。更有趣的是，将倒时差过程中受试者的粪便移植给健康小鼠，这些小鼠体重会增加，血糖和体脂肪都高于对照组。这也从一个侧面说明经常熬夜的生活习惯对健康是有影响的，保持良好的生活方式对健康有益也在这里找到了科学的答案。
从以上肠道微生物与疾病产生的研究进展不难看出，肠道微生物在维持人体健康和疾病形成和发展的过程中起着重要作用，这些疾病都直接或者间接与肠道微生物处于失衡状态有关。除疾病的产生与肠道微生物直接相关外，便秘、口臭、口腔溃疡、内分泌失调等我们日常生活经常遇到的一些毛病也与肠道微生物的失衡相关。相信大家都有这样的经历：因为某种病原微生物的感染或者手术后会使用抗生素，常常会有便秘、口苦、口腔异味加重、食欲不佳等症状，其原因是抗生素不仅杀死了病原微生物，也消灭了一些有益的微生物，改变了肠道微生物的组成，导致人感觉不舒服。
怎样调理肠道微生物保持健康？
既然肠道微生物与健康的关系如此重要，大家一定很想知道怎么样通过调控肠道微生物来保持健康并预防和治疗一些疾病。大家熟知的益生菌和就可以调节肠道微生物，除益生菌外，人的粪便也可以用来治病。也许大家已经知道美国有公司建立粪便银行的新闻，实际上是通过收集健康人的肠道微生物来治疗肠道感染性疾病。例如，由于服用抗生素导致其他细菌大量死亡，艰难梭菌在肠道中过度繁殖，引起腹痛、腹泻等症状。采集健康者的粪便，经处理后通过不同途径送入病人肠道，这些粪便提取物中含有的正常肠道菌群可以抑制艰难梭菌的过度繁殖，在美国和加拿大进行的临床实验结果都证明该方法治疗的有效率在90%以上。
除利用我们自身的肠道微生物资源外，通过基因工程方法改造微生物达到提高和改善肠道微生物功能的目标，这方面的研究也有了可喜进展。美国研究人员在一种益生菌表达能够抑制食欲的一个基因，让喂食高脂肪饮食的小鼠饮用含有这种益生菌的水，8周后小鼠食物摄入量明显降低，而且脂肪、胰岛素耐受和脂肪肝程度都比接受对照菌株的小鼠明显降低，停止给菌后4周还可以维持同样效果，相信采用类似方法来预防和治疗疾病将不再是遥远的事情了。
此外，研究人员设想使用针对某种特定细菌的噬菌体，通过调节肠道有害细菌的比例作为治疗疾病的方法。最近，美国科学家发现一种噬菌体，其宿主是与糖尿病和一些肠道疾病有关的拟杆菌。 由于噬菌体特异性强及更方便进入肠道发挥作用，因此相对来说这种方法也会更加安全有效。
尽管肠道微生物与人类健康的关系还有许多待解之谜，一些难题还有待破解，如很多肠道微生物目前还没有办法单独培养，但随着研究的不断深入，相信在不久的将来，肠道微生物影响健康的密码将会被一一破解， 实现通过调理肠道微生物保持健康的身体也将不再是梦想，也必将会对今后的医学带来革命性的影响。目前，人类微生物群（尤其是肠道微生物）已经成为全世界疾病研究热门领域，NIH各研究所和中心以及全球各地的研究人员都在开发新的治疗方法，旨在操纵微生物群来治疗疾病以及恢复和支持健康。相信随着人类微生物组计划的深入，将不断为许多相关疾病的患者带来福音！
