癌症最显著的标志是不受控制的细胞增殖，常用于癌症的临传治疗的药物基本是拮抗这些特征的化学和生物制剂。其中包括微管蛋白靶向剂，例如紫杉醇和长春花生物碱，可以稳定微管或阻止微管聚集。由于微管是有丝分裂纺锤体的重要组成部分，这些药物破坏微管动力学阻止细胞分裂，从而防止癌细胞生长。尽管被广泛用于临床作为许多人类癌症的标准疗法并且已经显示出实质性治疗功效，但抗微管蛋白疗法仍有有很大的局限性。首先，癌细胞和正常细胞中微管蛋白无处不在。预期中微管蛋白结合药物在正常组织中有明显的毒性。其次，这些药物的抗肿瘤活性似乎具有组织特异性。例如，我们不知道为什么抗微管蛋白药物通常对卵巢癌、乳腺癌、肺癌和血液癌症有效，但对肾癌、结肠癌或胰腺癌基本无效。即使对于相同类型的癌症，患者反应率也是多种多样且不可预测的，这可能是由于肿瘤转移造成的。显然还存在一些细胞决定因素，如对这些药物的敏感性和耐药性。
含氯环肽（Diazonamide）是一类新型天然海洋产品，在60个NIH细胞系中进行测试时，发现它们在抑制癌细胞生长方面表现出显著的活性。抑制的模式反映出其他微管蛋白的不稳定性。含氯环肽本身不是良好的微管蛋白结合剂，虽然已经被证明与鸟氨酸氨基转移酶(OAT)结合具有高亲和力，但其精确的作用机制仍有待确定。然而，发现含氯环肽引起有丝分裂纺锤体功能障碍，可能导致对癌细胞和异种移植瘤的杀伤作用。当被用于消除异种移植瘤时，含氯环肽与其他抗有丝分裂药物的功能不同。它保留了非分裂细胞和初级神经元中的微管网络；不会导致任何体重减轻，全身外观变化或中性粒细胞减少；并且与紫杉醇和长春花生物碱一样有效。这些表明，在啮齿动物中与紫杉烷和长春花生物碱相比，含氯环肽具有更大的治疗潜能。研究团队给我们提供了一个机会去了解癌症细胞在应对纺锤体毒素时是如何启动自身的死亡程序的。
在有丝分裂异常退出到一种称为“有丝分裂障碍”的状态之前的一段时间内，抗有丝分裂药物导致细胞在中期停止生长。这激活了癌细胞的死亡途径，这一特征有助于这些药物的临床反应和预后。Bcl2家族的蛋白质，特别是Mcl1和Bcl-xL，已经参与了多种不同癌症类型和模型中抗有丝分裂的凋亡调节。在这里，有证据表明抗有丝分裂疗法激活死亡受体3（DR3）介导的信号通路来杀死癌细胞。
抗有丝分裂药物诱导caspase-8依赖的细胞凋亡。选择含氯环肽研究抗有丝分裂剂诱导的细胞死亡是因为含氯环肽表现出与紫杉醇类似的杀死一组癌细胞系的药物敏感性模型。其次，它诱导的细胞死亡完全取决于纺锤体检验点活化。更重要的是，含氯环肽与紫杉醇一样能有效地使肿瘤退化，但在小鼠异种移植瘤模型中显示比紫杉醇更安全的特征。抗有丝分裂剂诱导的细胞凋亡需要DR3。而且DR3的异位表达将细胞反应从抑制有丝分裂转化为细胞凋亡。通过鉴别发现TL1A为激活DR3的配体。研究小组还发现DR3和TL1A的表达与癌细胞的凋亡反应有关。
DR3是包含TNFR1，Fas，DR4，DR5和DR6的含有死亡结构域的TNFR家族蛋白的六个成员之一。跟最息息相关的TNFR1一样，DR3结合适配器分子TRADD。 TRADD募集被认为赋予DR3激活NF-kB或触发caspase活化和细胞凋亡的双重能力。TNFR1表达无所不在，而DR3转录本主要存在于脾脏、胸腺和外周血中，并由T细胞活化引起。数据表明DR3过表达细胞中预先存在的DR3-TRADD复合物不能将死亡信号转导至caspase-8，而通过溶酶体分泌的同源配体TL1A，随后在抗有丝分裂药物处理后与DR3结合，促进DR3募集和随后的FADD募集。然后FADD募集caspase-8以形成诱导死亡的信号复合物（DISC）来执行细胞凋亡。
DR3 / TL1A的过表达可以增强对癌细胞的杀伤和异种移植肿瘤的消退。这提供了通过操纵DR3 / TL1A表达将非反应性癌细胞转化为敏感癌细胞的可能性，从而扩大了这种已建立的癌症治疗方案的应用。
DR3是主要在T细胞上表达的死亡受体。TL1A作为T细胞增殖和促进炎性因子产生的刺激因子，使用DR3作为其同源受体。已知抗有丝分裂药物具有副作用，如中性粒细胞减少症和免疫抑制。因此还有一些问题需要解决：
首先，T细胞的增殖率相对较低，那么T细胞是否会像癌细胞一样容易受到抗有丝分裂药物的影响呢？
其次，DR3 / TL1A途径的激活在应答抗有丝分裂药物是，是否会增强或抑制癌症免疫？ 也就是说，抗有丝分裂药物是否诱导DR3介导的T细胞凋亡，还是T细胞的增殖和活化？
第三，如何将抗有丝分裂药物的选择性归因于DR3在癌症与正常细胞中的差异表达？
关于抗有丝分裂药物如何成功地在患者中发挥抗肿瘤活性，存在着激烈的争论。首先，这类药物引起有丝分裂阻滞，而细胞死亡发生在间期。研究小组发现，在长时间的有丝分裂阻滞后，许多细胞经历异常有丝分裂退出到间期而没有胞质分裂，并且组装成异常的间期多核。其次也是最重要的一点，与细胞每20-50小时分裂一次的组织培养不同，在病人身上，肿瘤的倍增时间大约是几十到数百天。抗微管蛋白药物通过自分泌TL1A诱导DR3的激活，这引起了一种有趣的可能性，即这些药物不仅能直接阻止肿瘤细胞分裂，而且还能使它们发生细胞凋亡，最终可能有助于这些治疗的疗效。
