2023年9月20日，来自瑞士洛桑大学Mathias Wenes等研究人员合作在《自然》杂志发表了标题为“Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation.”的研究成果，发现还原性羧基化表观遗传指导T细胞分化。
据了解，针对病原体或癌症的保护性免疫是通过将抗原特异性初始T细胞激活并克隆扩增为效应T细胞来实现的。为了维持其快速增殖和效应功能，初始T细胞通过增加有氧糖酵解水平，同时也通过线粒体代谢和氧化磷酸化，将其静止代谢转变为合成代谢，从而产生能量和信号分子。然而，新陈代谢的重塑如何驱动和定义T细胞的分化仍不清楚。
研究人员发现增殖的效应CD8+ T细胞通过线粒体酶异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）还原羧化谷氨酰胺。值得注意的是，缺失编码IDH2的基因不会影响T细胞的增殖及其效应功能，反而会促进记忆CD8+ T细胞的分化。因此，在体内外制造嵌合抗原受体（CAR）T细胞的过程中抑制IDH2可诱导记忆T细胞的特征，并增强黑色素瘤、白血病和多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性。从机理上讲，抑制IDH2会激活补偿性代谢途径，导致调节组蛋白修饰酶的代谢物失衡，从而维持记忆T细胞分化所需的基因染色质的可及性。
这些研究结果表明，CD8+ T细胞中的还原羧基化对其效应反应和增殖来说是不可或缺的，但它主要产生一种代谢物模式，从表观遗传学上将CD8+ T细胞锁定为终端效应分化程序。阻断这一代谢途径可增加记忆T细胞的形成，从而优化CAR T细胞的疗效。
文章来源：
Jaccard, Alison, Wyss, Tania, Maldonado-Prez et al,Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation. DOI: 10.1038/s41586-023-06546-y.Nature：最新IF：47.99
