2023年9月19日，来自厦门大学林圣彩等研究人员合作在《细胞研究》杂志上发表标题为”Chen-Song et al, Low glucose metabolite 3-phosphoglycerate switches PHGDH from serine synthesis to p53 activation to control cell fate.“的研究成果，发现低糖代谢物3-磷酸甘油酸将PHGDH从丝氨酸合成转换为p53激活来控制细胞命运。
据介绍，果糖-1,6-二磷酸等糖酵解中间代谢产物可以作为信号，控制能量代谢以外的代谢状态。然而，糖酵解代谢物是否也能在控制细胞命运方面发挥作用，这一点仍有待探索。
PHGDH感知葡萄糖水平、调节p53-S46磷酸化和凋亡的机制
研究人员发现低水平的糖酵解代谢物3-磷酸甘油酸（3-PGA）可以将磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）从催化丝氨酸合成转换为促进凋亡的p53激活。PHGDH是一种p53结合蛋白，在未被3-PGA占位时会与支架蛋白AXIN和激酶HIPK2复合物相互作用，这两种蛋白也都是p53结合蛋白。这就形成了多价p53结合复合物，使HIPK2能够特异性地磷酸化p53-Ser46，从而促进细胞凋亡。
此外，研究人员还发现，能与3-PGA结合的PHGDH突变体（R135W和V261M）即使在低糖条件下也能抑制p53的激活，而不能与3-PGA结合的突变体（T57A和T78A）即使在高糖条件下也能导致肝细胞癌（HCC）细胞中p53的激活和凋亡。在体内，PHGDH-T57A会诱导凋亡并抑制亚硝胺诱导的小鼠HCC生长，而PHGDH-R135W则会阻止凋亡并促进HCC的生长，Trp53的敲除会消除上述影响。
重要的是，降低全身葡萄糖水平的热量限制会阻碍依赖PHGDH的HCC生长。这些结果共同揭示了葡萄糖可用性自主控制p53活性的机制，并为通过代谢底物可用性控制细胞命运提供了一个新视角。
文章来源：
Wu, Yu-Qing, Zhang, Chen-Song et al, Low glucose metabolite 3-phosphoglycerate switches PHGDH from serine synthesis to p53 activation to control cell fate. DOI: 10.1038/s41422-023-00874-4,Cell Research：最新IF：20.057
