不是吧?T细胞异常会加速衰老?维C可提高T细胞杀伤作用?

在前面的《不是吧?不是吧?T细胞也会“衰老”?》一文中,我们了解到T细胞长期过于活跃会使得它们不能够清除入侵者,即T细胞进入一种被称作“衰竭(exhaustion)”的细胞状态。今天我们继续来探究T细胞的其他奥秘。

 

线粒体功能异常的T细胞会导致早衰

 

今年早些时候《科学》杂志发表了一项研究,科学家们发现,线粒体功能障碍的T细胞竟然会成为衰老的加速器,在小鼠中引发代谢、认知、心血管等多方面的衰老特征,寿命降低一半!其实包括T细胞在内,各种细胞和组织,都存在与年龄相关的线粒体功能下降。为了做研究,研究者们选中了一个基因,Tfam。Tfam是一种编码线粒体转录因子a的核基因,它能够稳定线粒体DNA并启动线粒体DNA复制。敲除Tfam会导致T细胞中线粒体DNA含量降低,影响线粒体功能,并诱导T细胞的代谢从有氧呼吸转向糖酵解。

研究者特异性敲除了小鼠CD4和CD8 T淋巴细胞中的Tfam,这使得小鼠体内总CD4/8 T细胞数量有了大幅度下降。而且,从仅有两个月大的小鼠体内取出的T细胞,就已经表现出正常小鼠到22个月大时才会表现出的线粒体功能障碍了,主要表现为IFN-γ、TNF-α等1型细胞因子分泌增加。除了这种促炎表型之外,缺陷小鼠的免疫缺陷程度也和正常老年小鼠相当。研究者尝试用畸形病毒(ECTV)感染小鼠们,缺陷小鼠和正常老年小鼠都很快死光了,正常的幼年小鼠则全部存活。可见,Tfam缺陷T细胞的代谢、表型和功能基本上可以等同于衰老T细胞。Tfam缺陷小鼠大约生长到7个月大的时候,出现了早衰的现象,并且进一步发展为贫血、脊柱后凸、体重减轻,皮下脂肪也显著变薄。虽然早衰小鼠活动更少、反应更慢,但是它们的能量消耗却更高。最终,这些Tfam缺陷小鼠的平均寿命只有正常情况下的一半左右。

这些小鼠到底发生了什么呢?研究者们给小鼠做了个全面的体检。首先,Tfam缺陷小鼠的肌肉很弱。组织学分析显示,Tfam缺陷小鼠的肌肉纤维直径减小,葡萄糖摄取能力显著降低,骨骼肌强度也比较低。其次,白色脂肪组织明显减少,脂肪细胞变小,部分酶的脂肪酸水平产生了变化,说明脂肪倾向于分解。这说明T细胞的代谢失调会导致肌肉减少和脂肪分解。

肌肉纤维直径减小

肌肉纤维直径减小

 

Tfam缺陷小鼠的心脏功能也有很大的问题。小鼠心脏萎缩,左心室厚度、直径和体积都有所减小,心肌细胞也变小了。与之相对的,小鼠的心率比较高,心脏应激标志物也升高了,小鼠心脏舒张功能衰竭,还出现了年龄依赖性主动脉扩张,77%Tfam缺陷小鼠表现出了主动脉反流。总而言之,Tfam缺陷小鼠表现出明显的心力衰竭和严重的心血管病变,这都是致命的。此外,Tfam缺陷小鼠还有神经功能障碍的迹象,运动功能也表现出了一些障碍。

 

为什么T细胞的代谢功能障碍会如此强烈地影响到整个机体呢?进一步分析显示,这样的变化可能由细胞因子积累导致,NAD+或抑制TNF-α可以逆转部分衰老表型。

此前有研究显示,在体外共培养癌细胞和1型细胞因子会诱导衰老,所以研究者们把视线放在了1型细胞因子身上。果然,拿来Tfam缺陷小鼠的血清或者直接用TNF-α培养小鼠细胞,就能够诱导衰老了。而给Tfam缺陷小鼠使用TNF-α抑制剂依那西普,是可以预防小鼠的全身性衰老以及肌肉、心血管和认知的改变的。

除了抑制TNF-α,研究者还找到了另一种抗衰老的方法。在Tfam缺陷小鼠中,研究者发现外周组织中NAD+/NADH比值很低,这和衰老过程中NAD+水平降低的观察是一致的。NAD+是一种代谢辅因子,对线粒体正常功能有关键作用,恢复NAD+水平可以产生对年龄相关疾病的保护作用。也有研究表明,补充NAD+前体烟酰胺核苷(NR)可以减少老年人的炎症。关于NAD+的神奇,我们在前面的《李嘉诚“加持”的「不老药」是个什么鬼?》一文也有谈到,感兴趣的小伙伴可以看看前面这篇文章。类似的,给Tfam缺陷小鼠补充NR,可以降低小鼠血清中的TNF-α。给药16周之后,虽然小鼠体重没有恢复,T细胞的促炎表型也依旧,但是骨骼肌萎缩、贫血和心血管病变都有了一定的好转,小鼠的体力也变好了。

总之,T细胞代谢异常引发的1型细胞因子风暴会促进老化,导致多种疾病并造成死亡。抑制细胞因子TNF-α,或使用NAD+前体可以预防相关的组织损伤,或可用于抗衰老。

 

维生素C可大大提高T细胞杀伤作用

 

随着PD-1/PD-L1抑制剂在临床上的使用越来越广泛,最令医生和患者感兴趣的自然是如何提高PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果。目前临床使用的数据显示,在仅仅使用PD-1抑制剂单药治疗的时候,患者的有效率仅仅只有10%~30%,这很显然不是一个理想的数据。因此,在临床上,研究人员开始尝更多的治疗方式,来寻找增加PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果的物质和药品。结果发现:维生素C可以帮助提高PD-1抑制剂的治疗效果!

 

维生素C可以帮助提高PD-1抑制剂的治疗效果

这项研究成果也登上了《PNAS》(图片来源:PNAS官网)

 

DNA甲基化主要是为了保护基因组的稳定性,从而保证复制不会出现差错。但是在肿瘤发生发展的过程中,癌细胞就会出现低甲基化的状态,从而使得自己可以快速的复制,更加活跃。早在之前的研究中就发现维生素C可以通过增强人体内酶(10-11易位酶,TET)的活性防止肿瘤去甲基化,从而发挥抗癌作用。而在这个研究中,研究人员发现维生素C可以增加免疫细胞(尤其是T细胞)的活性——这表明维生素C或许可以成为广谱的增加免疫疗法效果的药物。维生素C可能是和免疫检查点抑制剂联手最好的去甲基化抑制剂。

 

在本次研究中,维生素C可以帮助提高PD-1抑制剂的治疗效果主要体现在3个方面:

 

第一点,使用高剂量的维生素C处理淋巴瘤细胞之后,可以显著地提高淋巴瘤细胞的免疫原性,可以使免疫细胞对于淋巴瘤细胞的杀伤率提高40%!同时,利用维生素C处理3名健康人的CD8+ T细胞之后,发现其对于淋巴瘤细胞的杀伤性提高了380%!

第二点,则是可以提高免疫细胞对于肿瘤的浸润。我们都知道免疫细胞想要发挥杀伤作用,则必须接触到肿瘤细胞,但是对于实体肿瘤而言,一个治疗的难点就在于肿瘤会在局部形成自己的免疫微环境,这使得免疫细胞无法进入到肿瘤周围形成有效的杀伤。但是维生素C可以帮助免疫细胞进入到肿瘤组织周围,包括巨噬细胞和T细胞,这或许可以有效地提高免疫治疗的效果。

除了以上的作用,维生素最重要的一点是当它和PD-1抑制剂联合使用的时候,也可以激活体内的其他的免疫细胞,包括NK细胞等。NK细胞被称为抗肿瘤的第一道防线,也是癌症预后检测的一个重要指标,当它被激活之后,同样可以对肿瘤的发生发展产生抑制作用。

 

看起来维生素C可以帮助帮助免疫细胞更好地消灭癌细胞。当然,这只是原理性的研究,研究者也提出需要进一步的确认免疫细胞亚群和维生素C之间的联系,以及如何使用维生素C来帮助提高治疗效果。在之前的临床实验中表明:对于肿瘤患者,静脉输注维生素C剂量在1~1.25 g/kg,可以有效地降低化疗的副作用和毒性,这或许和维生素C发挥的抗肿瘤作用有关。

 

好了,这就是今天我们给大家揭秘的T细胞不被大家熟知的两个小秘密。是不是出乎意料呢?我们以后再给大家分享各种有趣的知识。

 

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