2023年7月27日，来自北京大学Jiazhi Hu团队在《自然—遗传学》杂志上发表了标题为“Cohesin maintains replication timing to suppress DNA damage on cancer genes.”得研究成果，研究发现粘连蛋白能够通过维持复制时间来抑制癌基因的DNA损伤，即粘连蛋白Cohesin功能缺失导致致癌基因突变的分子机制。他们发现粘连蛋白缺失会导致休眠复制源在S期早期的大量激活，从而干扰正常的DNA复制时序，进而导致基因组不稳定性的剧增，从而引起部分致癌或者抑癌基因的突变。
据介绍，在肿瘤中经常观察到粘连蛋白功能丧失突变，但其在肿瘤发生中的作用机制尚不清楚，粘连蛋白Cohesin介导细胞分裂过程中姐妹染色体的粘连，还参与染色质三维结构的形成和维持1，对哺乳动物细胞基因组DNA的稳定性有着非常重要的影响。粘连蛋白的失活突变在多种癌症中高频出现，但前期的研究表明粘连蛋白功能缺失导致的姐妹染色体粘连错乱引起的染色体非整倍性可能不是致癌的主要原因，这表明粘连蛋白功能缺失导致基因组不稳定乃至肿瘤发生的分子机制仍待进一步挖掘。
图1：RAD21降解造成大量基因组双链断裂发生。
（a)染色质loop及 Cohesin复合体示意图。
（b）K562细胞中RAD21 AID蛋白降解体系构建与验证。1#和4#为构建成功的RAD21-mAID-mClover细胞系，简称RAD21-mAC。
（c）PEM-seq方法从MYC和TP53位点分别检测RAD21降解后染色体易位频率。
（d）RAD21降解导致的DSB热点基因。
（e）TCGA数据库子宫内膜癌样本中热点基因与Cohesin蛋白亚基共突变情况。
研究人员发现，在多种癌症中，粘连蛋白的核心亚基RAD21的缺失会导致大量全基因组DNA断裂和147个易位热点基因与粘连蛋白共同突变。增加的DNA损伤与RAD21缺失诱导的转录改变和环锚破坏无关。然而，损伤诱导的染色体易位与DNA复制的冈崎片段的不对称分布相一致，这表明RAD21缺失会导致复制应激，这可以从复制速度减慢和停滞分叉增加中得到证明。从机制上讲，大约30%的人类基因组在RAD21耗竭后表现出更早的复制时间，这是由>900个额外休眠起源的早期启动引起的。相应地，大多数易位热点基因位于时间改变区域。
因此，这一研究表明，粘连蛋白功能障碍会导致过度DNA复制引发的复制应激，导致严重的DNA损伤，从而可能促进肿瘤的发生。
文章来源：Wu, Jinchun, Liu, Yang, Zhangding, Zhengrong et al, Cohesin maintains replication timing to suppress DNA damage on cancer genes.DOI: 10.1038/s41588-023-01458-z, Nature Genetics：最新IF：41.307
