1、Nature：癌细胞需要丙酮酸才能形成转移微环境
比利时弗兰德斯生物技术研究所Sarah-Maria Fendt，Ilaria Elia等研究者发表论文“癌细胞需要丙酮酸才能形成转移微环境”
细胞外基质是决定细胞行为的局部环境（即微环境）主要组成部分。癌细胞转移生长期间，通过羟基化胶原蛋白，重塑转移微环境的细胞外基质，以促进自己转移生长。不过，只有特定的营养素才能帮助癌细胞羟基化胶原蛋白，因为营养素决定了癌细胞的哪些酶促反应被激活。
图1图片来源nature
丙酮酸是所有生物细胞糖代谢及体内多种物质相互转化的重要中间体。该研究发现癌细胞需要丙酮酸驱动肺转移微环境细胞外基质的胶原蛋白羟基化。该具体机制为，摄入丙酮酸可以诱发α-酮戊二酸的产生，该代谢产物反过来通过增加酶胶原蛋白脯氨酰-4-羟化酶（P4HA）活性以激活胶原蛋白羟基化。抑制丙酮酸代谢，足以削弱胶原蛋白羟基化，继而削弱癌细胞肺转移灶的生长。
因此，该研究结果表明，胶原蛋白羟基化与癌细胞转移微环境营养环境相关，有望成为癌细胞转移的营养治疗靶点。
评论：这种新的见解可用于开发新的疗法
参考资料：
Ilaria Elia et al. Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic niche. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0977-x.
2、nature：不同实验室Hela细胞异质性的多组学测量
耶鲁大学的刘延盛实验室和苏黎世联邦理工大学的Ruedi Aebersold实验室合作，对6个国家13个顶级实验室的海拉细胞系（一种使用最广泛的癌症细胞系），进行细致的分析，发现不同实验室的海拉细胞系从基因组到转录组，再到蛋白组和细胞表型，都发生了翻天覆地的变化。
比如，对于同一种海拉细胞系，在同样培养条件下，细胞数量翻倍所需要的时间竟然存在成倍的差距。其他生理功能，如对细菌感染的反应也截然不同。甚至细胞只要多传一两代，整个“胞”就都变了样。
（图2来自不同实验室的HeLa细胞系显示出不同的和不断发展的基因型）
这项研究将实验无法再现的担忧推到了另一个层次，也提醒还在实验室辛辛苦苦用细胞系筛药、研究机制的同学们注意了，用差异如此巨大的材料去做实验，怎么可能做出一致结果！
评论：未来海拉细胞系相关的研究，都至少注明是CCL2细胞系还是 Kyoto细胞系
参考资料：
Yansheng Liu et al. Multi-omic measurements of heterogeneity in HeLa cells across laboratories. Nature Biotechnology, 2019, doi:10.1038/s41587-019-0037-y.
3、nature：p53通过尿素循环调控氨代谢进而控制肿瘤细胞多胺合成
清华大学生命学院江鹏课题组在《Nature》杂志上发表了研究论文，报道了肿瘤氨代谢异常的分子调控机制和功能。
癌细胞表现出改变的和通常增加的代谢过程来满足它们的较高的生物能量需求。在这些条件下，氨是伴随着代谢加工的增加而产生的。然而，人们尚不清楚肿瘤细胞如何处理过量的氨以及氨的累积可能导致的结果。
在本项研究工作中，研究者发现肿瘤细胞内介导氨代谢的尿素循环受到肿瘤抑制因子p53的调控，p53的缺失或突变的肿瘤细胞或小鼠体内表现出高水平的尿素循环代谢酶（Carbamoyl Phosphate Synthetase 1, Ornithine transcarbamylase 和 Arginase 1）的表达和氨基酸的合成。
体内、体外的数据表明，p53对尿素循环的抑制导致了氨的积累和肿瘤生长的抑制。同时还发现：氨的累积反馈激活p53，而这一过程与MDM2有关。有趣的是，尿素循环的代谢酶的表达和功能具有组织依赖的特性，而p53选择调控了该循环途径中一半以上的反应步骤，在一定程度上暗示了p53对此途径的监控强度之强，以及该途径的重要性。因此，对于氨代谢的调控可能是p53影响肿瘤发生发展的一个重要的分子机制。
图3. （a，b），p53调控尿素循环代谢酶基因表达（a），和尿素释放（b）。（c-g），p53通过尿素循环调控了氨的生成（c），肿瘤生成（d），细胞内ODC的酶活性（e），ODC蛋白翻译（f）和多胺合成（g）
为了进一步弄清氨累积抑制肿瘤的原因，研究者进行了更加深入的机制挖掘。研究发现，多胺合成途径中的限速酶ODC (ornithine decarboxylase）的活性与p53的表达，尿素循环的活性，以及氨累积呈现显著的负相关。p53抑制尿素循环代谢途径导致的氨累积可直接下调ODC的mRNA翻译，进而导致细胞内总体ODC的活性降低，使得多胺合成受阻，减慢肿瘤细胞的增殖。
这项工作的发现，首次将p53与氨代谢直接联系起来；同时揭示了氨的过度积累可以被ODC的蛋白翻译过程所“感知”，具有调控多胺合成，从而影响肿瘤细胞增殖的生物学功能。
评论：这些研究发现将p53与尿素生成和氨代谢相关联在一起，并进一步揭示氨在控制多胺生物合成和细胞增殖中的作用。
参考资料：
Le Li et al. p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0996-7.
