孕期胎儿免疫系统发育和母体免疫系统变化的生物钟

迄今为止,人们对胎儿免疫系统的发育以及妊娠期间女性免疫系统的变化在很大程度上是未知的。最近人们发现人胎儿免疫系统在妊娠中期就发挥作用,而且胚胎自身能够产生抗流感疫苗抗体。另外,在正常妊娠模式下,母体免疫系统的变化有一个可预测的精准生物钟

 

孕期胎儿免疫系统v

首先来了解下胎儿免疫系统的发育:一般认为胎儿通过胎盘,从母体处获得长达6个月的抗体供应,为其抵抗充满敏感诱发颗粒和病毒的外部世界进行武装。新的研究结果提示发育过程中的胎儿能够对来自母体的流感疫苗进行特异免疫反应,这项发现有助于结束围绕胚胎免疫系统复杂性的争论。胚胎含有多种免疫细胞,大多数免疫学家认为这些细胞还不成熟,不能以特性的诱发敏感的分子或抗原为靶标产生抗体,免疫学家推测胚胎只能够依赖于母体免疫系统的抗原特异反应,对感染发动普通进攻。然而,哥伦比亚大学过敏症学家和免疫学家Rachel Miller相信,胚胎免疫系统比研究人员想象的要高级的多。Miller与其同事征集了126名妊娠期间接受过禽流感疫苗注射的126名孕妇为志愿者。这些妇女生产时,Miller采集每位新生儿的脐带血样本,共得到70个可用样本,并利用一种从未在脐带血中应用的技术在细胞水平观察免疫反应。他们一个细胞一个细胞地鉴别,是否胚胎在对流感疫苗的反应中产生特定抗体。他们发现40%的样本含有抗体特异性T和B免疫细胞和抗体。Miller说,还不清楚的是为何只有某些胚胎呈现了免疫反应,但她说值得注意的是存在流感特异抗体,一些是体积过大无法从母体通过胎盘到达胎儿的IgM抗体,这意味着它们无疑是胎儿产生的。胎儿的免疫系统的确能够对感染进行反应!

 

在另一项较新的研究中,来自中国、新加坡、奥地利、英国和德国的研究人员揭示出被称作树突细胞的抗原呈递细胞在怀孕第二个三个月(second trimester)的早期在人胎儿中出现。他们发现这些细胞发挥的作用可能是抑制对来自妈妈的细胞作出的免疫反应。美国加州大学旧金山分校艾滋病研究员Mike McCune说,这项研究“加深了我们对人免疫系统在子宫中发育方式的理解”。在这项研究中,新加坡科技研究局免疫学研究员Florent Ginhoux与杜克-新加坡国立大学医学院临床医生Jerry Chan合作开展研究。他们利用实验性基因疗法和细胞疗法治疗子宫中的疾病。Ginhoux说,“在子宫中进行治疗所面临的主要困难和障碍之一就是胎儿可能产生免疫排斥。我们需要通过寻找胎儿免疫系统何时发育成熟来发现一种窗口期。”Ginhoux、Chan及其同事们收集了胎龄在12周和22周(从妈妈的最后一次月经日期算起)之间的胎儿组织,筛选并且描述了胎儿免疫细胞。他们预计免疫系统发育成熟较晚地发生,这将会允许Chan较早地介入,从而避免免疫排斥。但是Ginhoux说,令人吃惊的是,“这种免疫系统是非常非常早地开始建立的”。毁三观啊,有木有?

 

这些研究人员发现在胎龄13周时,树突细胞存在于胎儿的皮肤、脾脏、胸腺和肺部中。他们在体外证实胎儿树突细胞正如成年人树突细胞那样通过激活T细胞而能够对来自细菌或病毒的抗原作出反应。不过,当这些研究人员将胎儿树突细胞与具有不同基因组的成年人细胞一起培养时,它们诱导参与免疫耐受的调节性T细胞产生。这一结果表明胎儿树突细胞可能抑制胎儿对来自其妈妈的细胞作出的免疫反应。在类似的培养条件下,成年人树突细胞诱导更少的调节性T细胞和更多的杀伤性T细胞产生。当这些研究人员将胎儿树突细胞和成年人树突细胞一起培养时,这些胎儿树突细胞抑制成年人树突细胞诱导杀伤性T细胞产生的能力。

 

McCune说,“人们越来越了解到胎儿免疫系统并非与之前所认为的那样是不成熟的或者非功能性的。相反,它实际上是非常有功能的,但是非常不同于在成年人中发现的那样。”

 

尽管这些研究人员在胎儿树突细胞和成年人树突细胞中发现类似的全局基因表达谱,但是他们也鉴定出在与T细胞训练、免疫抑制等相关的通路中存在差异表达的基因。他们将这种免疫抑制能力归因于精氨酸酶-2(Arg2)。Arg2在胎儿树突细胞但不在成年人树突细胞中大量存在。他们证实Arg2干扰成年人T细胞和胎儿T细胞产生促炎性细胞因子TNF-α的能力。TNF-α在T细胞激活中发挥着作用。Ginhoux和同事们想要进一步研究这些功能性差异。他猜测在发育中的胎儿内,所有的免疫细胞类型促进免疫抑制和免疫稳态(immune homeostasis)。Ginhoux说,“我们的目标是获得胎儿免疫系统的单细胞图谱。我们想要绘制整个免疫系统在不同的发育阶段的细胞图谱,从而给学术界提供胎儿免疫系统在早期、中期和晚期的完整图谱。”

 

这项研究的潜在应用是有前景的。McCune解释道,更好地了解胎儿免疫耐受可能有助避免妊娠并发症,如流产和妊娠糖尿病,同时这会对治疗自身免疫疾病和避免器官移植和细胞疗法中产生的免疫排斥提供深入的了解。

 

现在再来了解下,妈妈们在怀孕期间免疫系统会发生怎样的变化:

 

最近科学家们发现,妊娠期间女性免疫系统的动态变化是一个高度协调的过程。这是科学家们对怀孕期女性免疫系统变化的首次描述。“妊娠是一个独特的免疫状态,我们发现在正常妊娠模式下,免疫系统的变化是一个可预测的精准生物钟,”麻醉学、围手术期和疼痛医学副教授Brice Gaudilliere博士说。

母体免疫系统

 

医生们早就知道孕妇的免疫系统会重新调整以适应胎儿,防止胎儿被身体排斥。但从未有人从整体上调查过这些变化,以及在妊娠时间轴上这些变化是否有规律可循。可能有人觉得这类研究没有什么应用前景,其实不然,意义重大哦——“我们希望能通过孕期免疫钟的快慢来预测是否有早产的可能,”Gaudilliere说。

 

我国定义妊娠满28周至37周前胎儿娩出称为早产。在所有妊娠并发症中婴儿早产发生率最高,约为5-12%。但时至今日,医生仍缺乏可靠的方法来预测早产。Stanford等其他机构的先前研究表明,炎症性免疫反应可能会触发早期分娩。如果科学家能确定一种早产免疫标志,就能设计方法进行血液筛查。这项研究收集了18名足月妊娠妇女四个不同阶段的血液样本:3管来自妊娠期,1管来自分娩后6周。另外再取10名足月妊娠妇女的血液样本作为结果验证。

 

研究人员采用了Stanford开发的技术,同时测定血液样本中每个免疫细胞的50种特性。考虑到免疫细胞的类型和每个细胞中最活跃的信号通路,来确定细胞被模拟病毒和细菌化合物激活的方式。他们首次引用了先进的统计建模技术,详细地描述了整个妊娠过程中的免疫系统变化。“该算法能告诉我们特异性的不同免疫细胞正在经历什么,”Gaudilliere说。

 

该模型将孕龄作为一个连续变量,同时结合现有的非妊娠免疫细胞行为科学文献来确定检测结果的重要性。“如果有几个模型是等效的,我们更倾向关注最符合已知免疫学知识的模型,”Aghaeepour说。

在这项研究中,科学家们发现自然杀伤细胞和中性粒细胞在怀孕期间活性增强,CD4+细胞的STAT5信号通路者活性水平高,并且在整个妊娠期的逐渐激活具准确的时间表。STAT5信号通路参与调节性T细胞分化,耐人寻味的是,之前的动物研究表明,调节性T细胞对妊娠维持非常重要。

 

下一步研究计划将针对早产婴儿血液样本,追寻婴儿免疫功能轨迹。“我们特别期待更进一步地精确理解极早期和极晚期妊娠,继续寻找分娩相关开关,偏离正常范围就能指示出可能出现的最严重的病理情况,”Gaudilliere说。“免疫系统并不是独立的,我们现在对母亲生物学的其他方面也很感兴趣,比如遗传、代谢、体内微生物群落和怀孕生物钟的关系。”这项工作是Stanford医学院专注精准医疗的一个例子,其目的是预测和预防并准确地治疗疾病。

 

看来以前普遍认为的孕妈妈的免疫力降低也不尽然,对于怀孕这个人体最神奇的过程以及人类在妈妈肚子里的强大威力大家都需要进一步的加深了解。

 

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