《Nature》:婴儿肠道微生物是如何形成的

虽然人们认为离婚、丧亲之痛和失业是生活中的重大事件,但也许一个人的生活中没有什么变化比他们出生的那一刻更戏剧性。当婴儿离开产道时,新生儿失去胎盘支撑,呼吸系统和肠道必须开始运转。此外,还会遇到有益微生物和致病性微生物,它们会相互竞争,在婴儿体内定植。Fulde等人在《Nature》上的一篇科研成果表明,肠道受体蛋白TLR5参与了新生小鼠肠道微生物群落(即微生物群)的长期组成。

 

婴儿肠道微生物

肠道的细菌定植通常在出生时开始。接着,微生物种类的增加和减少的连续波动发生在微生物变化期间,在人类持续大约18个月。早期的营养状况和免疫系统发育都影响肠道定植,对以后的生长和健康产生深远的影响。不幸的是,全球超过1500万5岁以下儿童营养不良和严重消瘦。这是由热量摄入不足和一种与肠道细菌异常定植有关的免疫功能障碍引起的,称为环境肠病。被称为B细胞和T细胞的免疫细胞的正确功能在一定程度上取决于它们在早期发育时接触非致病性微生物,因此,这可能对微生物群中微生物种类的组成和随后对致病性挑战的抵抗产生长期影响。

 

新生儿的不成熟、脆弱的免疫系统在一定程度上可以通过婴儿母亲的抗体,通过胎盘或母乳传播而免受病原性攻击——这是一种特别有效的促进健康的措施。保留在肠道内的母乳抗体可以帮助确定寄居肠道的微生物的组成,从而防止对非致病性微生物的过度免疫反应。然而,尽管母体提供了这种免疫保护,婴儿在幼年时期仍然面临着一个极其敏感的时期,在此期间,体内和体表的微生物的定植与免疫系统的发育和成熟同时发生。

 

婴儿免疫系统

当无菌动物被微生物群定殖时,几乎每个器官的细胞组成和功能都会发生变化。这些变化是由来自微生物本身的分子触发的,结果可以帮助动物适应体表微生物的存在,从而预防炎症。

 

此前人们认为,基于将一种微生物引入在无菌条件下饲养的成年动物的实验,宿主组织适应肠道微生物的能力在任何年龄都可以同样有效地发挥作用。然而,人们越来越意识到,随着新生动物的发育,需要有序的,年龄相关的免疫和微生物检查点进行适应并确保有健康的微生物组合物。在关键的早期窗口期,适应的例子包括调控在肠道引入不同类别的同种型抗体和称为自然杀伤T细胞的免疫细胞。新生动物的微生物定植对于先天免疫系统不是必需的,因为来自胎盘和母乳中的母体微生物的分子足以驱动这一过程。

 

之前关于缺乏TLR5小鼠的研究, TLR5是一种与微生物识别有关的受体,研究报告称,这些动物体内的肠道微生物存在缺陷,会引发体重增加和肝脏脂肪改变等代谢异常。为了研究出生后的发育如何影响肠道微生物群落的建立,Fulde和他的同事比较了三天大的小鼠和成年小鼠肠道上皮细胞的基因表达,发现TLR5编码的基因在婴儿小鼠中高度表达。然后作者研究了这种蛋白质是否在出生后早期肠道发育中起作用。

 

Fulde和他的同事发现,TLR5在早期肠道上皮细胞中的表达是一个与微生物定殖相协调的发育过程中的检查点,以实现宿主与微生物之间的健康共生。TLR5可以结合细菌鞭毛蛋白,发现这可以驱动抗菌蛋白Reg3γ的分泌。TLR5和Reg3γ有助于限制表达鞭毛蛋白的细菌的早期定植,鞭毛蛋白是有助于细菌运动的鞭毛结构的组成部分。鞭毛蛋白存在于一些致病菌上,但并非所有表达鞭毛蛋白的细菌都是致病菌。通过对10天大的幼鼠进行定殖实验,确定了这种tlr -5连锁效应是在什么时候发生的。在野生型小鼠中,缺乏鞭毛蛋白菌株的肠道定殖率始终高于具有鞭毛蛋白菌株。tlr5缺陷小鼠中没有发现这种差异。

 

tlr5缺陷小鼠

在Fulde和他的同事采用的另一种实验方法中,无菌的野生型幼仔在肠道内被植入了从野生型老鼠身上获得的“健康”微生物群,或者从tlr5缺陷老鼠身上获得的“生命周期失调”微生物群,这些微生物群很容易引发与代谢疾病相关的变化。Fulde等人发现野生型幼鼠可以将肠道菌群失调菌群的种群组成向野生型幼鼠的种群组成方向发展。然而,似乎只有在出生后特定的时间框架内,TLR5才需要形成微生物组成。如果将该菌群转化为无菌的、缺乏TLR5的幼鼠或成年的、无菌野生型小鼠,则该菌群的不良微生物组成的形成效果较差。一旦微生物组成形成,它会持续很长时间直到成年(至少42天)。在断奶时(大约出生后21天),由于TLR5在肠道上皮细胞中的表达下调,这种微生物形成效应的仅限于出生后的早期生活。

 

同一动物菌株的肠道微生物组成随着实验室动物饲养设施的不同而有很大的差异,甚至在一个单一设施的笼子之间,即使是在一个连续的自交系种群中,微生物组成也会一代又一代的变化。外部影响,如饮食改变或环境相关的影响,可能会带来混淆实验结果的变化。解决这个问题的一种方法是培育杂合子动物(那些只在一个感兴趣基因的两个副本中的一个中有突变的),然后比较缺乏感兴趣的基因或野生型的同窝仔的肠道微生物。然而,正如其他人所报道的那样,通过这种方法,肠道微生物组成的差异主要是由微生物群从父母到后代的传播决定的,而不是主要受后代是否缺乏某种基因的影响,比如编码TLR5的基因。

 

与每一项重大进展一样,问题仍然存在。在存在或不存在TLR5的情况下确定不同微生物在肠道中结合和定植的方式将需要使用小鼠群体进行研究,其中动物具有一系列预定的,稳定的微生物组合物。这将使研究人员能够发现微生物种群的存在与否会影响微生物群与宿主的相互作用,并通过使用称为稳定同位素示踪的技术来评估微生物物种之间的分子串扰是否会影响微生物群的整体组装。Fulde及其同事的工作提供了两个关键信息。首先,它表明TLR5在早期生活中的表达可以对肠道微生物群落的组成产生持久影响。其次,它支持在宿主及其相关微生物的出生后相互连接的发展过程中出现连续里程碑的新想法。

 

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