药用细胞因子-干扰素家族简介

 

对细胞因子类药物有点了解的朋友或许都听说过干扰素(Interferon,IFN)这个名字,现在它可是一种很时髦的新药呢。据报道,作为药物的干扰素越来越神奇了,开始还只是治愈一些流感、肝炎、水痘之类的小毛病,现在对付许多癌症还有白血病都用上了干扰素,不再是小打小闹,而是大放光彩了。不但如此,由于它的越来越现代的生产方式,基因工程干扰素也已上市多年了。

 

干扰素

图源:百度百科

 

下面我们就来一起了解下这类神奇的细胞因子:

 

干扰素 (IFN)是一种广谱抗病毒剂,并不直接杀伤或抑制病毒,而主要是通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白,从而抑制病毒的复制,同时还可增强自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力,从而起到免疫调节作用,并增强抗病毒能力。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质(主要是糖蛋白),是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。它们在同种细胞上具有广谱的抗病毒、影响细胞生长,以及分化、调节免疫功能等多种生物活性,是目前最主要的抗病毒感染和抗肿瘤生物制品。

 

干扰素家族分类

 

1、Ⅰ型干扰素:Ⅰ型干扰素包括IFN-α与IFN-β等。由人成纤细胞产生的称IFN β;IFN-α主要由单核-巨噬细胞产生,此外B细胞和成纤维细胞也能合成IFN-α;IFN-β主要由成纤维细胞产生。IFN-α/β二者结合相同受体,分布广泛,包括单核-巨噬细胞、多形核白细胞、B细胞、T细胞、血小板、上皮细胞、内皮细胞与肿瘤细胞等。

 

2、Ⅱ型干扰素:Ⅱ型干扰素即γ干扰素,主要由活化的T细胞(包括Th0、TH1细胞和几乎所有的CD8+ T细胞)和NK细胞产生,是所谓的淋巴因子(LyTnPhokine)的一种。IFN-γ可以以细胞外基质相连的形式存在,故通过旁邻方式控制细胞生长,其可以分布在除成熟红细胞以外的几乎所有细胞表面。

在同一种类型中,根据氨基酸序列的差异,又分为若干亚型。已知IFN α有23个以上的亚型,分别以IFN-α1,IFN-α2表示。IFN β和IFN γ仅有1个以上的亚型,3种干扰素的理化及生物学性质有明显差异,即使IFN α的各亚型之间,其生物学作用也不尽相同。

 

发现历程

 

说起干扰素的发现,还要追溯到80多年前。1935年,美国科学家用黄热病毒在猴子身上做试验。黄热病是一种由病毒引起的恶性病。这种人和猴子都会得的病有几种类型。他们先用一种致命性弱的病毒感染猴子,猴子安然无恙,可是再用致病性很强的黄热病毒染同一只猴子,猴子竟然没有反应。这一现象使美国科学家得到启发:前一种病毒可能产生了某种物质,使细胞受新病毒的进攻时能自我防御。1937年,有人重复类似的实验,证实给经裂谷热病毒感染的猴子注射黄热病毒,猴子也没事。反复的实验证据让科学家们想到,生物界的病毒也存在着奇妙的互相干扰现象。

 

1957年,英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann,在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到,病毒感染的细胞能产生一种因子,后者作用于其他细胞,干扰病毒的复制,故将其命名为干扰素。

 

1966-1971年,Friedman发现了干扰素的抗病毒机制,引起了人们对干扰素抗病毒作用的关注,而后,干扰素的免疫调控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗肿瘤作用逐渐被人们认识。

 

1976年Greenberg等首先报道用人白细胞干扰素治疗4例慢性活动性乙肝,治疗后有2例HBeAg消失。但是由于人白细胞干扰素原材料来源有限,价格昂贵,因此未能大量应用于临床。

 

20世纪70年代中期:医学界发现慢性乙型肝炎患者自身产生干扰素的能力低下,在应用外源性干扰素后,不仅产生了上述抗病毒作用,同时可以增加肝细胞膜上人白细胞组织相容性抗原的密度,促进T细胞溶解感染性肝细胞的效能。成人注射(2~5)×106 单位干扰素后,3小时血清中干扰素活性开始测出,6小时达高位,48小时基本消失。十余年之后,IFN开始用于治疗乙型肝炎。

 

20世纪80年代初:瑞士科学家和美国科学家几乎同时成功研究出第一代基因工程IFN α。1980-1982年,科学家用基因工程方法在大肠杆菌及酵母菌细胞内获得了干扰素,从每1升细胞培养物中可以得到20-40毫升干扰素。1981年初:Pestka等合成并纯化了IFN α-2a,并得到FDA批准进入临床试验。

 

20世纪80年代中期:第一个基因工程IFN α-2a研制成功并上市后,才被较为广泛地应用于临床。第二代基因工程IFN α-2b问世,其分子结构与人IFN几乎一致,于1986年被FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。与此同时,中国侯云德等学者也在研究基因工程IFN的制备。从1987年开始,用基因工程方法生产的干扰素进入了工业化生产,并且大量投放市场。

 

2005年:聚乙二醇干扰素α-2a通过美国FDA批准,正式用于乙肝治疗。

 

如今,运用基因工程技术获得干扰素的国家有:美国、日本、法国、比利时、德国、英国以及中国等。通过DNA重组、大肠杆菌发酵等方法,大量获取各种干扰素。经过试验明,这样制得的干扰素对乙型肝炎、狂犬病、呼吸道发炎、脑炎等多种传染病的病毒都有一定疗效。干扰素能减缓癌细胞的生长,是很有希望的防癌治癌药物,具有非常诱人的前景。

 

最新进展

 

最近一项研究显示增强人体生产I型干扰素的水平,能够帮助清除病毒感染。相关结果发表在《Cell》杂志上。

在这项研究中,作者发现,RIG-I样受体(RLR)介导的干扰素(IFN)生产,这在提升了病毒清除和癌症免疫监视的宿主免疫中发挥了举足轻重的作用。此前研究表明糖酵解是分解葡萄糖以提取细胞代谢能量的第一步,而作者们发现,在RLR激活期间。糖酵解过程受到了抑制,而这种抑制效应是IFN -I产生的关键。利用药理学和遗传学方法,科学家们表明,通过乳酸脱氢酶A(LDHA)失活减少乳酸可以增强I型IFN的产生,从而保护小鼠免受病毒感染。作者称,I型干扰素(IFN)在宿主防御病毒感染和癌症免疫监视中起着至关重要的作用。对此,作者计划在其他动物模型中进行额外的研究,为潜在的临床试验做准备。

 

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