综述
早期发现和准确监测慢性肾病(CKD)可以帮助临床护理和延缓进入终末期肾病的进程。这里，在2155名参与者中使用非靶向代谢组学，其中包括1-5期CKD患者和健康对照组，我们确定五种代谢产物，包括5-甲氧基色氨酸(5-MTP)，它们的水平有很强的相关性与肾脏疾病的临床标记。5-MTP水平随CKD进展而降低，而在小鼠肾脏单侧输尿管梗阻(UUO)后。5-MTP治疗改善肾间质纤维化,抑制IκB / NF-κB信号,提高Keap1 /Nrf2信号在UUO或缺血/再灌注损伤小鼠以及体外培养的人体内的表达肾脏细胞。色氨酸羟化酶-1 (TPH-1)的过表达5-MTP合成，通过减轻肾脏炎症和纤维化减少肾脏损伤，而TPH-1缺乏加剧肾损伤和纤维化激活NF-κB和抑制Nrf2通路。总之，我们的结果表明，tf -1可能是一个目标治疗CKD。
背景
慢性肾病(CKD)导致肾功能逐渐丧失，导致终末期肾病，需要透析或肾移植。虽然CKD的早期阶段，即第12阶段，几乎没有任何迹象或症状，而且通常直到第1阶段后期才发现该病，但心血管疾病发病率和死亡率的风险随着CKD的进展而增加。
CKD的常规临床评估是基于测量肾脏损害的标志物(蛋白尿)和估计肾功能(估计肾小球滤过率，eGFR)。然而，使用血清肌酐估计eGFR可能受到非肾脏过程(如肌肉质量或高龄)的影响，因此与大量错误相关。同时，蛋白尿的评估也可能受到非肾脏过程(如发烧、感染)的影响。此外，蛋白尿在许多原发性肾脏疾病的肾损伤成功治愈后可能会持续很长时间，导致许多患者的治疗不必要地升级。基于eGFR对CKD5状态进行错误标记和基于蛋白尿对肾脏损害进行评估的可能性非常高，因此迫切需要更好的肾功能评估来提高CKD诊断的准确性。
在大规模流行病学研究中使用高通量和高分辨率的人类血浆代谢组学分析，使具有良好特征的人类群体的代谢表型得以实现。代谢组学有潜力通过阐明潜在的代谢途径和发现潜在的生物标志物来洞察疾病机制。我们认为代谢组学通过提供阶段特异性和损伤检测生物标志物，具有改善CKD诊断和管理的潜力。
最近的一些综述报道了代谢组学在肾脏疾病生物标志物鉴定中的应用实例。这似乎是一个令人兴奋的机会，这类生物标志物相对于多变量蛋白组学标志物，分类患者在早期CKD16,17进展的高风险。早期CKD患者的eGFR和蛋白尿的临床风险评估是低效的，这阻碍了替代疗法的发展，甚至是针对有风险的患者进行早期干预，以防止肾脏损害的发展。我们预计我们所鉴定的代谢物将改进现有的临床标记物，并满足两大和相关的未满足的需求，在药物开发和临床实践领域。
本研究纳入2155名受试者，采用超高效液相色谱联用四极飞行时间SYNAPT高分辨率质谱(UPLC-HDMS)鉴定潜在的CKD早期代谢物生物标志物，该方法具有良好的选择性、敏感性和重现性。研究了5-甲氧基色氨酸(5-MTP)的抗炎、抗纤维化作用及其调节酶色氨酸羟化酶-1 (TPH-1)的生物学作用。本研究表明，5种代谢物可将早期CKD患者与健康对照组分离，并可作为早期CKD的准确生物标志物。
结果
研究人群的人口学特征。研究设计概况流程图见附图1。培训数据集中健康对照组和1 - 5期CKD患者的一般临床和人口统计数据。年龄、体重(BW)、体重指数(BMI)、血压、eGFR、血清肌酐(CREA)、尿素浓度、蛋白尿、尿蛋白/肌酐比值与CKD分期显著相关。
独立验证数据集包含30名健康对照者、30名CKD1患者和30名CKD2患者。克雷亚水平每组是64.4 - 14.8,66.8 - 17.6和77.2 - 20.5μmol / l,分别。同样，健康对照组、CKD1和CKD2的尿素水平分别为5.3±1.4 mmol/l、5.2±1.5 mmol/l和6.1±2.4 mmol/l。结果表明，三组患者血清CREA、尿素水平无显著差异。
为了进一步验证这些生物标志物，我们使用了一项纵向队列研究的数据，该研究由1248名eGFR正常(91.4±17.0 ml/min/1.73m2)的参与者组成。在该队列中，31名参与者的eGFR下降(52.5±6.6 ml/min/ 1.73m2)，并在6年随访期间出现CKD。114例CKD2患者的药物干预也证实了潜在的代谢物生物标志物。
图1 选择5种代谢物进行不同CKD分期的鉴别。a-e箱形图显示了五种代谢产物的相对强度血清(左y轴)和尿液(右y轴)包括5-MTP、CSA、乙酰肉碱、替格尔肉碱和牛磺酸，它们贯穿CKD的所有五个阶段。f, g的能级血清CREA和尿素在所有5个CKD阶段。所有5个CKD阶段的蛋白尿水平。点状图和线表示相对强度包括5-MTP, CSA，乙酰肉碱，替格尔肉碱和牛磺酸在内的五种尿代谢物在CKD的所有五个阶段。在箱线图中，中值是用中心线表示，75%用框的上界表示，25%用框的下界表示，最小值由下须表示，最大值由上须表示。
结论
综上所述，本研究发现了5种代谢产物，可将早期CKD患者与健康对照组分离，并可作为早期肾病的准确生物标志物。这些生物标志物可作为现有肾脏疾病生化指标的有益补充。我们的研究结果表明，这五种代谢物可以将早期CKD患者与健康对照组分离。因此，靶向TPH-1可作为CKD治疗的一种策略。
