关于抑郁症的危害我们在以前的《精神疾病的表观遗传学研究进展》一文中做了一些简单的描述，总之，抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。这回我们再从威武霸气的光遗传学技术层面探讨下抑郁症这个话题。
光遗传学（optogenetics）是近几年正在迅速发展的一项整合了光学、软件控制、基因操作技术、电生理等多学科交叉的生物工程技术。它是结合遗传工程与光这一新的光控方法来选择和打开某种生物的某一类细胞，并操作个别神经细胞的活动，发现脑部如何产生γ波（gamma oscillations），并为它们在调控脑部功能中的角色提供新证据的崭新学科。光遗传学技术让研究人员可以更透彻的来研究神经电路元件的功能，并在鉴定抑郁症等神经精神疾病中失调的新型神经通路中起到了重要作用。由于在各种不同的神经元的异质群体诸如纹状体末端(BNST)的床核以及它们大量投影的区域中，对研究神经电路如何在刺激之后变化受到限制。使用光遗传学工具，在体内我们能够选择性地隔离有助于这些疾病和扰乱这些疾病的不同神经回路。
通过光遗传学技术明确与抑郁症相关的神经元类型
研究人员已经知道与抑郁症相关的神经元种类众多，目前，通过光遗传技术已经明确：脑腹侧被盖区(ventral tegmentalarea, VTA)内多巴胺能神经元与抑郁行为有关, 同时有研究表明VTA内谷氨酸能神经元和γ-氨基丁酸能神经元等非多巴胺能神经元也可能对抑郁行为有调节作用。
用光遗传学方法发现伏核(nucleus aeeumbens, NAe)内与抑郁相关的神经元：D1型中型多棘神经元(D1 hype medium spiny neurons, D1-MSNs)、D2型中型多棘神经元(D2 hype medium spiny neurons, D2-MSNs)和胆碱能中间神经元。
众所周知，中缝核(dorsal raphe nucleus, DRN)内的5-羟色胺能神经元与抑郁行为密切相关。近期应用遗传学技术发现，DRN中γ-氰基丁酸能神经元也与抑郁行为的产生有关。
光遗传学技术揭示抑郁症相关神经通路
通过研究发现与抑郁症相关的神经通路主要有以下几条：
- VTA-VAc多巴胺神经通路，此通路激活导致小鼠社交逃避行为和糖水偏爱减弱行为。
- VTA-内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex, mPFC)多巴胺神经通路:此通路兴奋，使小鼠出现抗抑郁效应，抑制社交逃避。
- mPFC-DRN神经通路:光遗传学技术表明该通路兴奋时，小鼠表现抑郁, 此通路抑制时，小鼠表现抗抑郁。
- 终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis, BNST)-VTA神经通路对奖赏行为和探索行为有影响。BNST与处理压力以及病理性焦虑状态有关，此外，BNST已经作为药物调节应激诱导的关键结构。光刺激BNST区域产生焦虑样行为，一系列实验中，发现光刺激BNST-VTA的谷氨酸导致厌食和焦虑样行为，而光刺激BNST-VTA终端促进奖励相关行为和缓冲应激产生的焦虑。这两个结果研究表明，BNST在压力，焦虑和奖励方面的影响比之前的研究更复杂。
应用案例
我们的大脑中有一个区域负责处理人类体验为“失望沮丧”的感觉和情感信息。发表在《科学》杂志上的一项研究中，来自加州大学圣地亚哥医学院的研究人员确定了这一区域的一个控制机制并发现了当情绪低落时有可能的神经化学解药。
生物科学部神经科学和神经生物学系教授Roberto Malinow博士说：“悲观的人看到的世界是玻璃杯空的那一半，这种观点有大脑化学基础。我们发现有一个过程或许可以减轻大脑对负面生活事件的敏感性。”由于人们认为患有抑郁症的人比其他人能够更强烈地存储负面经历，研究结果不仅可以了解为什么具有某种大脑化学反应的人更容易抑郁，对于认识如何治疗抑郁症也具有重要的意义。
具体说来，在一些啮齿类动物实验中，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员利用光遗传学技术发现，通向丘脑之上一个称作为外侧系带（lateral habenula, LHb）的小区域的神经元,分泌了一种常见的兴奋性神经递质谷氨酸和对立的异质性神经递质GABA。LHb是大脑上丘脑区域中一个小结节状的结构，在处理来自基底核、下丘脑和大脑皮层的各种输入信息，以及将编码反应（输出信息）传送至脑干中起至关重要的作用。兴奋性神经递质促进了神经元放电，而抑制性神经递质则抑制了神经元放电，尽管谷氨酸和GABA是哺乳动物大脑中最常见的两种神经递质，但神经元通常具有专门性，生成一种而非两种化学信使。实际上，在此研究之前，只在大脑的两个其他系统中观察到神经元同释放兴奋性和抑制性神经递质——分别是大脑听觉图谱形成过程中海马中的一种特殊连接和脑干处。
论文的主要作者、生物科学部神经科学与神经生物学系博士后研究人员Steven Shabel 说“我们的研究首次极精确地证实了抑制和兴奋可以共存于一条大脑信号通路中。在我们的例子中，这条信号通路被认为发送了失望沮丧信号。”
灵长类动物实验表明，当猴子期盼但却未得到果汁或其他报酬时LHb的活动显著增高，因此认为这一区域是失望信号通路的一个组成部分。人们认为，LHb正常发挥功能不仅对失望情感极为重要，还参与调控了疼痛反应和各种动机行为。它也与精神病有关，尤其是抑郁症一直与LHb过度活跃相关联，考虑到大脑中这一区域明显缺乏抑制性神经元，在这项研究之前研究人员对于健康个体中阻止这种过度刺激的机制缺乏实验性证据。
Shabel 说：“这项研究发现了对这一信号通路的抑制是源自神经递质不同寻常地共释放到外侧系带中。”研究人员还不知道这一大脑区域以这种方式受到控制的原因，但他们提出了一种假说：相比于用两种神经元直接拮抗彼此，它使得能够更为精细地控制信号传导。
研究人员还证实，具有人类抑郁症表现的啮齿类动物的神经元生成的GABA相对少于谷氨酸。给予这些动物一种抗抑郁药提高大脑中血清素水平时，它们的相对GABA水平升高。这项研究揭示了血清素缓解抑郁症的一种途径：调整了大脑对消极生活事件的处理，和LHb中谷氨酸和GABA的平衡。对于为何抗抑郁药会使得某些人更加适应负面经历，我们现在获得了一种精确的神经化学解释。
