以前我们已经谈到表观遗传学在肿瘤生成和治疗、干细胞分化等诸多领域扮演了重要角色。下面我们来聊聊精神疾病领域中表观遗传学的研究进展情况。抑郁症和双相障碍是最为人们熟悉的2种精神疾病属于心境障碍，我们一一探讨。
一、抑郁症中的表观遗传学证据以及调控机制
抑郁症在全球疾病经济负担排名中位居第2。分析显示，抑郁症的遗传率 为37%，低于精神分裂症（70%～80%），表观遗传学机制在抑郁症发病中的可能作用近年来 逐渐受到重视，其中同卵双生子发病的非均等性是重要佐证之一。自杀是抑郁症最为严重的后果，至少25%的抑郁症患者出现自杀企图和行为，而46%的 自杀者存在心境障碍。1项包含47例尸检脑组织的研究显示，自杀成功者前额叶及海马区 BDNF及酪氨酸激酶B(tyrosine kinase B, TrkB)基因mRNA的水平较无自杀行为者明显减低， 这种改变并非抗抑郁药的药理作用所致。此后， Ernst等研究显示，36%的自杀者前额叶 Trkb.T1基因启动子区DNA甲基化水平显著增高，并且导致Trkb.T1表达减少，另外， Poulter 等的研究显示，罹患抑郁症的自杀者前额叶γ -氨基丁酸受体(γ -aminobutyric acid receptor,GABAR)α 1基因的甲基化水平升高导致了GABARα 1的mRNA水平减低。
研究显示，男性同卵双生子抑郁症发病一致性为31.1%，女性为47.6%。同卵双生子间遗传物质完全相同，其发病非 均等性可能与非共享环境在表观遗传层面变化有关。Rakyan等研究显示，哺乳动物即使在缺少DNA序列差异的前提下，也存在在着基因表达的改变，这可能来源于基因组静观遗传 水平的动态变化，Fraga等研究显示，尽管同卵双生子的表观遗传学差异在早年时难以区分， 但随着时间推移会逐渐显著。已有研究显示， 同卵双生子多巴胺受体D2(Dopamine receptor D2 DRD2)基因以及儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因的一些 特定CpG位点存在甲基化差异性，而上述基因与心境障碍等精神疾病存在关联。因此，DNA 甲基化等表观遗传因素可能在同卵双生子发病非均等性现象中具有一定的作用。
Weaver等研究显示，母鼠对幼仔的舔舐和理毛(Licking and grooming , LG)及弓背看护行 为(arched-back nursing, ABN)可以改变幼仔海马区糖皮质激素受体(glucocorticoed reccptor, GR)17基因启动子的表观遗传状态。与那些有较多舔舐、理毛及弓背行为的母亲相比，表现 出较少上述行为的母亲抚养的子代GR17启动子DNA甲基化增加，而同区域内组蛋白H3K9 乙酰化减少，这一现象出现于子鼠出生后1周内，并在成年后维持稳定，由此推断母爱行为 可能是通过表观遗传学途径改变GR的表达，调节个体对应激事件的敏感性。Tsankova等研究显示， 慢性社会挫败应激可能导致小鼠海马区2个脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)基因剪接变异体(BDNFⅢ和BDNFⅣ)持续性低表 达，这可能由BDNF基因启动子区组蛋白H3K27二甲基化（1种抑制性修饰）所诱导，此改 变在慢性应激终止后的4周内均可观察到，并且不易被抗抑郁治疗所逆转，提示H3K27过度 甲基化可能是应激损伤遗留在海马区的分子伤痕。
二、双相障碍病因学研究中的表观遗传学证据。
有研究显示，双相障碍患者外周血白细胞的全基因组DNA甲基化水平与对照组的差异无统计学意义， 但已有研究显示，双相障碍患者某些特定基因启动子区的甲基化状态与正常人存在差异。Abdolmaleky等研究显示，双相障碍患者尸检脑组织前额区膜结合型 (membrane-bound, MB)-COMT基因启动子区甲基化水平显著降低， 同时该基因表达增加，且 MB-COMT基因和DRD基因的表达呈负相关。此外，COMT基因单核苷酸变异导致其蛋白的 158位存在缬氯酸-蛋氯酸(Val158Met)多态性，该研究发现了MB-COMT启动子区低甲基化显 著多见于Val等位基因携带者，而且CMOT的Val 等位基因与颤蛋白(reelin)基因及DRD2基因 启动子区低四甲基化伴随出现。 既往遗传学及药理学研究显示， 多巴胺能系统功能失调是导致双相障碍发发病的重要机制之一， 因此MB-COMT基因的低甲基化可能通过表观遗传学机 制协同影响reelin、DRD2及DRD1基因甲基化状态及蛋白表达，进而导致多巴胺能递质系统 的失衡，最终可能拉加双相障碍的发病风险。 与抑郁症相似，双相障碍在同卵双生子中同样存在30%～70%发病不均等率。Kuratomi 等应用综合基因组扫描法，调查双相障碍发病不均等的同卵双生子间DNA甲基化差异，在 10个DNA片断中发现了4个甲基化存在明显差异的DNA区，基中肽基脯氧酰异构酶 E-Like(peptidylprolyl isomerase E-Like,PPIEL)基因的DNA甲基化水平较对照组明显减低，而 其表达水平则明显高于对照组。 对于女性同卵双生子来说，发病非均等性与X染色体失活之间似乎存在一定的关系。研究显示，X染色体的失活并非完全随机，可能受到表观遗传学机制，如DNA甲基化的调控。 与双相障碍发病均等的女性同卵双生子以及对照组相比， 非均等发病的女性同卵双生子间外 周血及颊黏膜标本中，X染色体DNA甲基化差异更显著。精氨酸合酶（spermine synthase, SMS）基因1个X连锁基因，其甲基化水平在双相障碍发病非均等的双生子中存在较大差异性，即发病双生子个体较其对照者同胞DNA甲基化水平明显升高。这此发现提示，与DNA 甲基化状态相关的X染色体失活或X连锁基因沉默，在女性同卵双生子发病不均等性的分子机制中可能具有重要作用。
三、心境障碍的治疗与表观遗传学调控机制
研究显示， 具有表观遗传学调节作用的药物可改变临床患者抑郁情绪或者啮齿动物的抑郁样行为。S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAM）的抗抑郁作用已被许多研究所 证实，长期应用可导致双相障碍患者转躁。注射SAM前体左旋甲硫氨酸可逆转由LG和（或） ABN行为导致的子鼠GR17启动子区DNA甲基化水平减低；而注射曲古霉素A可导致GR17启 动子区DNA去甲基化，并改变个体的应激敏感性；此外，非选择性HDACs抑制剂丁酸钠也 具有抗抑郁样效应，并可协同增强氟西汀的抗抑郁作用。这此研究显示，表观遗传改变可能 与心增障碍的治疗存在一定的关联。 心境障碍的治疗措施可伴随有特定基因表观遗传学特征的改变， 对于这种表观遗传学机 制的进一步研究为我们提示相应的药理学机制提供了可能。 电休克是心境障碍最为有效的治疗措施之一。Tsankova等的研究显示，急性治疗导致抑 郁模型大鼠海马区BDNF启动子Ⅱ组蛋白H4乙酰降低；而长期治疗后BDNF启动子Ⅲ、Ⅳ组蛋 白H3乙酰化水平增高，同时海马区BDNF表达增加。 抗抑郁药治疗同样伴随组蛋白修饰的效应。Onishchenko等的研究显示，长期给予5-羟 色胺再摄取抑郁制氟西汀可改善长期暴露于甲基汞小鼠的抑郁样行为， 这一作用可能与氟西 汀导致BDNF基因启动子Ⅳ组蛋白H3的乙酰化上调有关。长期应用三环类药物丙咪嗪可选择 性导致慢性社会挫败应激小鼠海马区HDAC5的表达下调，而使BDNF基因启动子Ⅲ和Ⅳ的组蛋 白H3乙酰化水平升高， 而BDNF基因启动子Ⅲ和Ⅳ过度聚集的HDAC可抑郁丙咪嗪对BDNF基因的 表观调控及其抗抑郁作用，提示HDAC5表达下调相关的表观遗传作用在丙咪嗪的抗抑郁效应 中可能扮演了重要角色。 丙戊酸钠是一种被广泛应用的心境稳定剂， 早期研究已证实， 它是HDACs的直接抑郁剂。 Fukuchi等最近的研究显示，该药可使BDNF和GABARα 4基因启动子区组蛋白H3及H4乙酰化水 平升高，从而引起基因表达上调。
四、最新进展
日前，西奈山伊坎医学院的一项研究表明，在涉及情绪和抑郁的大脑区域，早期的生活压力会通过长期的转录程序编码终身的压力敏感性。相关研究于6月15日发表于Science杂志。此前对人类和动物的研究表明，早期的生活压力会增加抑郁症和其他精神疾病的风险。这一重磅发现的主要研究人员Catherine Peña博士表示：“我们发现，干扰老鼠的母性行为会导致幼鼠VTA（中脑腹侧被盖区）数百个基因的水平发生变化，甚至在我们察觉到行为变化之前，使大脑区域处于类似抑郁症的状态。从本质上说，这个大脑区域具有了终生的、潜在的抑郁症易感性，只有在遇到额外的压力后才会显现出来。”
具体来说，西奈山的研究人员鉴定出了一种发育转录因子，确定了Otx2（orthodenticle homeobox 2）在持久的基因变化中主要调节因子的作用。研究小组表明，在敏感期（出生后10-20天）感受到压力的幼鼠会在VTA区域抑制Otx2的水平。虽然Otx2水平最终在成年后恢复，但这种抑制已经产生了持续到成年期的基因改变，这表明，早期的生活压力打乱了由Otx2编排的年龄特异性发育规划。此外，在早期处于压力敏感期的小鼠，在成年期获得了额外的压力后，更可能屈服于抑郁行为。虽然所有小鼠在额外的成年压力之前均表现正常，但压力的“第二击”更有可能引发敏感期小鼠的抑郁症行为。Peña博士谈道：“我们预测，只能通过改变敏感期Otx2的水平，才能改善或模拟早期生活压力的影响。虽然这对抑郁行为产生了真实而持久的影响，但令我们惊讶的是，我们也可以通过在成年期间改变Otx2水平在短时间内改变压力敏感性。
目前我们知道，对于语言学习等行为，幼年时期至关重要。人们也在思考，儿童是否也存在一个敏感期，使压力或逆境对大脑发育特别是情绪调节系统产生终生的影响，但对此人们还知之甚少。这项研究首次使用全基因组工具了解了早期生活压力如何改变VTA的发展，为情绪发展的敏感窗口期提供了新的证据。
“这一研究将有助于了解早期生活压力导致的抑郁症风险增加的分子相关性，并可能为寻找敏感窗户期的人类研究铺平道路。”西奈山弗里德曼脑研究所所长Eric J. Nestler博士谈到，“这项研究的最终目标，是为经历过儿童期压力和创伤的个体开发出相应的治疗方法。”
五、结语
现在证据表明，全基因组或特定基因的DNA甲基化及组蛋白修饰在精神疾病的发生和发展中可能具有重要作用， 进一步研究将有利于对精神疾病学分子机制和药理学机制的深入理解。尽管如此，表观遗传学机制还是精神疾病研究领域一个崭新的发展方向。
