在前面的《表观遗传学的神奇世界》和《精神疾病的表观遗传学研究进展》等文章中我们带大家领略了表观遗传学的许多神奇之处，知道表观遗传学在肿瘤生成和治疗、干细胞分化等诸多领域扮演了重要角色。就在最近，科学家们在这个领域又有了新的惊人发现-男孩童年生活的经历会通过精子遗传给后代，甚至会影响到孙子！
精子受到表观遗传改变的研究成果，最近几年发现了不少。比如之前BMJ就发现，35岁以上的男性精子容易造成子代出生后发生各种疾病和并发症，甚至危害产妇，主要原理就是不良因素（比如肥胖、吸烟等）造成表观遗传改变，而这种改变同样出现在精子中，导致精子变得“有害”。
2018年4月，Science期刊也曾发表一篇文章揭示，父亲的非编码DNA突变可能会导致后代发生自闭症，一时间引起大家广泛的关注。而下面要提到的2个研究表明，35岁以后再出现“危机感”恐怕已经晚了，从青春期前，表观遗传就已经影响着几代男性的命运了。
我们首先来看看压力的影响：
早期生活压力会改变男性精子的miRNA表达水平并遗传给后代
2018年5月23日，一篇发表在Translational Psychiatry期刊的文章第一次表明，早期生活压力会改变男性精子的miRNA表达水平。而且，小鼠试验证实，这种压力的负面影响会遗传给后代。在这一篇以“Reduced levels of miRNAs 449 and 34 in sperm of mice and men exposed to early life stress”为题的研究中，来自于美国塔夫茨大学的科学家们发现，童年生活的一些创伤会增加未来身体或者精神出现健康问题的风险，而且，这一由环境诱导的压力会通过改变精子的miRNA水平，传递给下一代！
塔夫茨大学医学院的Larry Feig教授带领团队利用不良童年经历（Adverse Childhood Experiences，ACE）问卷对男性早期生活的创伤经历进行调研。ACE调查问卷包含10道“是与否”的问题，主要是关于18岁之前个人的受创经历，包括身体、语言、性虐待以及身体或者情感上受到忽视。此外，还有关于家庭成员的调查问题。
如果问卷回答中有4个及以上的肯定回答（yes），意味着未来发生身体、精神健康问题的风险会显著增加。根据2014年发布的一项儿童趋势研究显示，约10%的人存在这样的风险。这是一个相当高的比例。
miRNA的一类非编码单链RNA分子，负责调控不同基因的表达。在已有的研究中，人类精子的miRNA表达受环境影响，例如吸烟、肥胖，但是迄今为止并没有关于压力与miRNA的研究。科学家们认为受精过程精子只会传递DNA进入母亲的卵细胞，但是小鼠模型却发现，精子同样会将miRNAs传递给下一代。
在这项新研究中，科学家们以28名白人男性志愿者为研究对象，发现他们精子中有两个miRNA——miR-449 和 miR-34的表达量与他们的ACE分数成反比。相比于受伤最少的男性，童年受伤严重（ACE分数最高）的男性，其精子中的miR-449 和 miR-34水平下降了300倍。这一变化是否会影响下一代？研究团队以小鼠为模型，进行了相关验证，并得出了助力“肯定”回答的相关证据：
1.跟人类一样，雄鼠精子的miRNA同样也受早期环境压力的影响。而且，Larry Feig团队之前已经发现，雄性小鼠的压力至少会影响3代，并导致焦虑和社会性缺陷。
2.在小鼠中，miR-449 和 miR-34会协同工作，促进大脑和精子的正常发育。对于人类而言，miR-34c同样参与早期胚胎的发育。
3.小鼠研究表明，这些精子miRNA水平的下降会传递给下一代。而且，雄性后代的精子同样会出现特定miRNA低表达的现象，这意味着，它们会将压力影响继续传递给后代。
“这项研究首次表明了压力与人类精子miRNA表达水平改变有关。目前，我们正在扩大研究规模。这些试验将可能会进一步支持这一观点，即精子miRNA水平的变化会增加几代人发生压力相关疾病的风险。”文章第一作者David Dickson表示道。
总之，简单的说男性小时候生活压力山大会影响精子，对后代不好，那么是不是小时候越幸福越好呢？事情也没那么简单，凡是都有个度。再看看下面这个研究-小时候如果吃太多太好能把孙子坑生癌，吓人吧？
少年肥宅毁三代
不知谁发明了“肥宅”这个流行语，不过现在看起来“少年肥宅毁三代”这句玩笑话不幸一语成瀣，被现代表观遗传学证实了。最近Nature Communication发了一篇来自斯德哥尔摩大学的研究，称爷爷小时候如果吃太多，孙子容易患癌。
这项研究的核心是“男性特殊的表观遗传模式”，过去小规模的研究已经发现了“先代小时候吃得多，后几代死亡率升高”这样的现象，但是因为样本量较小，留下了争议空间。这一次，研究者用9000多组祖孙三代将这事坐实了。
注意，这里说的祖孙三代，也就是从G0（爷爷）到G1（父亲）到G2（孙子），这种表观遗传上的改变被G0、G1和G2连续的传递下去，并非是某种玄学一般的G0和G2之间的“隔代遗传”。那为什么是观察爷爷和孙子呢？因为过去的研究中，由于各种原因（尤其是文化、社会因素），人类的表观遗传研究往往只做亲子两代，这项研究为了证明这种改变是一种在我们的基因中被传递下去的“遗传”，而非胚胎期受到影响出现的亲子间的类似改变，因此选择观察到第三代。顺便提一句，这种类型的表观遗传现象，在动物中已经观察到遗传到了第五代。
研究者用瑞典国家级数据库追溯了G0一代青春期前（男孩9-12岁，女孩8-10岁）的食物供应情况，以及G1和G2所受的健康影响，指标包括“全因死亡率”、“糖尿病死亡率”、“心血管病死亡率”和“癌症死亡率”。统计结果显示，爷爷9-12岁期间食物很丰盛的话，孙子全因死亡率比食物供应量中等的爷爷的后代，死亡率提高50%以上。
表中统计的是G2的全因死亡率，以“食物供应量中等”组作为基础对照值，可以看到，食物丰富的G0，他们的第三代，不论是以哪种统计方式，全因死亡率都在中等组的1.5倍以上。甚至，食物供应不足的G0，其G2的全因死亡率比中等组还要低……
也就是说，9-12岁吃得最爽的爷爷，他的孙子最惨，最容易死。而吃得最差的爷爷，他的孙子反而死亡率最低。这个规律在癌症死亡率当中更明显，癌症死亡率是中等组的3.35倍以上。如果去掉与吸烟有关的癌症，这个差距拉得更开。在没有吸烟因素影响的癌症当中，爷爷食物充足的坏处显得更突出了，G2的癌症死亡率可以比中等组最多高出4.39倍。
为什么研究者最后观察到的是“青春期前”饮食的差异产生了表观遗传的改变，而不是终生呢？他们推测，是由于在这个阶段，人的表观遗传的修改“权限”处于一个打开的“窗口期”，尤其是受营养影响的表观遗传因素。
现在看起来，生育不仅仅是女性的事，父亲的各种情况甚至童年经历都会对后代产生深远影响，男性精子在生育中的角色远比人们以前认为的更重要。
