Cell&Nature：血清素相关研究最新进展

血清素，是一种受到最广泛研究的神经递质，最早从血清中发现，又名5-羟色胺，广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高。它是一种能产生愉悦情绪的信使，几乎影响到大脑活动的每一个方面，从调节情绪、精力、记忆力到塑造人生观。很多健康问题与大脑血清素水平低有关，血清素水平降低可以引起抑郁，易怒、焦虑、疲劳、慢性疼痛和焦躁不安等，进而引发多种疾病。

Paper Title “Cryo-EM reveals two distinct serotonin-bound conformations of full-length 5-HT3A receptor”

5-HT_3A血清素受体是一种阳离子五聚体配体门控离子通道(pLGIC)，是治疗放疗和化疗相关恶心呕吐的临床靶点。5 -羟色胺结合后，会引起包括配体结合胞外结构域(ECD)、跨膜结构域(TMD)和胞内结构域(ICD)在内的整体构象变化，其分子细节尚不清楚。

近日，研究者通过一种高性能显微镜Cryo-EM电镜首次捕捉到血清素激活其受体3A的过程，发表于Nature期刊，通过呈现全长5-HT_3A受体在3.32 Å和3.89 Å分辨率下的两种不同构象的血清素结合结构，揭示了通道激活的机制。此次发现意义重大，为未来开发多种疾病的新疗法提供了有利线索。

载脂蛋白和血清素结合的5-HT_3A受体结构提供了许多关于激活机制的见解，5 -羟色胺在ECD、TMD和ICD中引起整体扭曲，导致亚基间相互作用减少和溶剂暴露表面增大。状态2构象在ICD中具有较大的位移，这种位移使中心腔变宽，并在侧门和沿孔轴打开离子出口通道。

整体孔隙构象表明，状态2可能代表导电的开放状态。我们不能明确地给状态1构象分配一个功能态，它对应的是一个预开放的、不导电的中间态还是一个脱敏态也不清楚。需要进一步的研究来进一步评价这种构象，并确定通道选通中潜在中间态的重要性。

Paper Title “Anatomically Defined and Functionally Distinct Dorsal Raphe Serotonin Sub-systems”

2018年7月，美国斯坦福大学的Liqun Luo教授及其团队于Cell期刊发表了关于血清素的最近研究，第一次揭示了大脑的血清素系统至少由两组血清素能神经元亚群组成，解剖分离的DR子系统具有不同的、有时甚至相反的功能。同时文章提供了进一步剖析DR血清素系统复杂性的方法，将增进我们对神经调节在健康中的理解，并帮助我们开发出治疗焦虑和抑郁等脑部疾病的有效疗法。

科学家们将焦点放在中缝背核（dorsal raphe，DR）区域，此区域是前脑主要的5 -羟色胺能输入，调节多种功能和大脑状态，包括情绪、焦虑、感觉和运动功能，含有哺乳动物大脑中最大密度的血清素传递信号神经元。通过病毒遗传学方法，研究者发现皮层下和皮层投射的血清素神经元在DR内具有明显的细胞体分布，并在不同程度上共同表达了谷氨酸水泡转运蛋白。

此外，杏仁核和额皮质投射的5 -羟色胺神经元在很大程度上具有互补的全脑担保模式，从突触前伙伴那里接收有偏差的输入，并对讨厌的刺激表现出相反的反应。功能得失实验表明，杏仁核投射的5 -羟色胺神经元促进焦虑样行为，而额皮质投射的神经元则促进积极应对挑战。这些结果提供了令人信服的证据，证明DR血清素系统包含在输入和输出连接、生理反应特性和行为功能上不同的平行子系统。

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