生物科学领域游戏规则的改变者——CRISPR,有哪些应用技术?

 

1.定义

 

CRISPR(/'krɪspər/,Clustered regularly interspaced short palindromic repeats)是原核生物基因组内的一段重复序列,是生命进化历史上,细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器。

 

简单说就是病毒能把自己的基因整合到细菌,利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务,细菌为了将病毒的外来入侵基因清除,进化出CRISPR-Cas9系统,利用这个系统,细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的染色体上切除,这是细菌特有的免疫系统。

 

CRISPR技术

(图源:百度百科)

 

2.功能特点

 

CRISPR是生物科学领域的游戏规则改变者,这种突破性的技术通过一种名叫Cas9的特殊编程的酶发现、切除并取代DNA的特定部分。这种技术的影响极其深远,从改变老鼠皮毛的颜色到设计不传播疟疾的蚊子和抗虫害作物,再到修正镰状细胞性贫血等各类遗传疾病等等。该技术具有非常精准、廉价、易于使用,并且非常强大的特点。

 

CRISPR来自微生物的免疫系统,这种工程编辑系统利用一种酶,能把一段作为引导工具的小RNA切入DNA,就能在此处切断或做其他改变。以往研究表明,通过这些介入,CRISPR能使基因组更有效地产生变化或突变,效率比TALEN(转录激活因子类感受器核酸酶)等其他基因编辑技术更高。虽然CRISPR有许多优点,在人类癌细胞系列中,它也可能产生大量“误伤目标”,尤其是对不希望改变的基因做修改。

 

CRISPR 技术

(图源:百度百科)

 

3.技术应用

 

1)CRISPR技术可以纠正导致疾病的基因错误

 

肥厚型心肌病(HCM)是一种心脏疾病,影响着全球0.2%的居民,该患者群体将承受巨大的痛苦,而且该疾病会致命。一些显性基因的突变导致心脏组织变粘稠,这可能导致胸痛、虚弱,严重的情况下会心脏骤停。由于近年来医学技术快速发展,肥厚型心肌病患者的平均预期寿命现已接近普通人群的寿命,但如果不及时进行治疗,会引发危及生命的情况。

 

但未来有一天,我们也许可以通过基因编辑来彻底治愈这种疾病。2017年夏季,美国俄勒冈健康与科学大学的科学家使用CRISPR技术删除可生育人类胚胎中一个缺陷基因,这项研究为科学家们带来了希望。他们在胚胎受精后18小时内注入结合CRISPR-Cas9技术机制的54个胚胎,其中36个胚胎并未显示任何基因突变(实际上没有形成这种疾病),13个胚胎部分没有出现基因突变(遗传肥厚型心肌病的概率为50%)。

 

在54个胚胎中仅有13个出现非目标基因突变和嵌合体(mosaics),这里的嵌合体是指一些细胞发生了相应的变化,意味着一小部分人会基因变异。

 

为了进一步减少这些变化,研究人员进行了另一项实验,他们在胚胎受精时直接对胚胎中相同的基因进行了校正。结果发现仅有一个嵌合体,这是一个令人印象深刻的实验结果。使得这项研究比其他同类研究更有效(2015年中国科学家进行的一项临床试验中,无法消除嵌合体的可能性)。

 

2)CRISPR技术可消除导致疾病的微生物

 

虽然艾滋病治疗是从感染致命杀手病毒转变为健康状态,但是科学家仍没有找到有效的解决办法。这种状况可能会随着CRISPR技术的发展而改变,2017年,中国一支研究小组通过复制一种变异基因,有效地阻止病毒进入细胞,从而增大了老鼠对艾滋病毒的抗性。科学家只在动物身体进行此类实验,但有理由认为同样的方法也适用于人类,这种基因突变可以增强人类对艾滋病毒的免疫力。

 

在一项略有不同的实验中,美国北卡罗来纳州的科学家使用CRISPR技术设计噬菌体,这是一种能在细菌内感染并复制自身的病毒,从而杀死有害细菌。自20世纪20年代以来,噬菌体已被用于临床实验,治疗细菌感染。但是通过自然途径采集它们是很困难的,因为当时缺乏对噬菌体的认知,并且无法预测结果,同时,抗生素市场的不断增长使得噬菌体的应用逐渐不受欢迎。

 

尽管人体试验尚未开始,但是研究人员对使用CRISPR技术设计噬菌体保持乐观态度,因为它们是一种经过验证的、安全的治疗细菌感染方法。事实上,在2017年的一项实验中,研究人员使用CRISPR技术设计噬菌体拯救感染耐抗生素传染病的老鼠生命。

 

3)CRISPR技术可以复活某些物种

 

2017年2月,哈佛大学遗传学家乔治·丘奇(George Church)在美国科学促进协会年会上发表了一项令人惊讶的声明,他表示自己带领的研究团队还有两年时间就能成功培育出大象-猛犸杂交体胚胎。

 

目前,丘奇和他的团队希望利用CRISPR技术将亚洲象(一种潜在被拯救的濒危物种)和猛犸的基因物质结合在一起,猛犸的基因物质样本是通过西伯利亚冰冻毛团球中的DNA提取的。通过添加猛犸基因到亚洲象体内,最终该生物体将具有猛犸的普遍特征,例如:长毛,在寒冷气候下可起到保暖效果。最终目标是将这个杂交胚胎植入大象体内,并培育至分娩时期。

 

这项研究颇有希望,但是一些专家认为,丘奇的时间计划表过于乐观。即使研究人员能够培育功能完全的杂交体胚胎,像他预想的那样,在一个人造子宫中生长发育,仍是一个需要克服的障碍。当然,丘奇的实验室现在能够在人造子宫中培育出一个妊娠期一半的老鼠胚胎,大约发育10天左右。但目前并不能保证未来几年之内能够见证猛犸的诞生。

 

4)CRISPR技术可培育更健康的新型食物

 

CRISPR基因编辑技术被证实在农业研究领域具有发展前途,美国纽约冷泉港实验室科学家使用CRISPR工具能够增大番茄产量,该实验室开发一种方法能够编辑基因,确定番茄的大小,分枝结构以及最大产量时番茄的外形。

 

冷泉港实验室扎卡里·利普曼(Zachary Lippman)教授在一篇新闻稿中称,农作物的每个特征能够以电灯变光开关方式进行控制,目前我们可以使用原生DNA,增强其自然属性,这将帮助我们突破产量障碍。

 

虽然转基因生物在消费者之间存在争议,但是杜邦先锋等公司能够更好地认识基因编辑食物。转基因生物在美国市场已存在几十年时间,科学家未探测到任何风险,尽管转基因生物的最大支持者承认,科学家仍不清楚所有的长期风险。

 

CRISPR技术编辑的农作物也是如此,当然,科学家将继续测试和评估这些农作物,从而确保不会出现预料之外的副作用,但是这项早期研究仍具有较大的发展前景。最终,CRISPR技术编辑的农作物很可能快速占据全球市场。

 

5)CRISPR技术可以消灭地球上危险的害虫

 

像CRISPR的基因编辑技术可以直接对抗传染性疾病,但是一些研究人员决定通过消除其传播方式来降低疾病的蔓延扩散。美国加州大学里弗赛德分校科学家培育出一种蚊子,它们对于CRISPR技术产生的变化非常敏感,这将便于科学家前所未有地控制传递至后代的生物遗传特征。研究结果显示,通过改变眼睛、翅膀和角质膜发育的基因,最终培育出身体黄色、三眼、无翅蚊子。

 

通过打乱蚊子基因多个位置的目标基因,研究小组正在测试“基因驱动系统”,来继承传递这些抑制性特征。基因驱动是一种本质上确保基因特征能够继承的方式,通过削弱蚊子的飞行能力和视力,加州大学里弗赛德分校科学家希望大幅降低蚊子在人类传播危险传染病的能力,例如:登革热和黄热病。

 

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