2024年9月20日，来自英国邓迪大学Alessio Ciulli研究组在《科学》杂志上发表了标题为”Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. “的研究成果，发现利用小分子泛KRAS降解剂靶向癌症。
现状
一种Kirsten肉瘤病毒可以让大鼠长出肿瘤，其中导致肿瘤形成的基因就被称作KRAS。Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）蛋白的突变在癌症中高度普遍。KRAS是人类癌症中最常见的致癌基因之一，其突变与35%的肺癌、45%的结直肠癌和90%的胰腺癌相关。过去，由于KRAS蛋白缺乏结合口袋，它被认为是一个无法被药物靶向的蛋白。
究其原因，小分子抑制剂要与蛋白结合、抑制蛋白的活性，首先要在蛋白上找到合适的口袋结构。但KRAS蛋白的表面太光滑了，很难找到供小分子结合的位点。
研究人员表示，由于KRAS是人类最常见的致癌基因突变之一，尤其是在胰腺癌、结直肠癌等类型的早期阶段广泛存在，因此在研究人员眼里，KRAS是拯救癌症患者的潜在理想靶点。然而，除了通过共价抑制剂靶向第12位甘氨酸替换为半胱氨酸（G12C）的突变外，针对KRAS致癌等位基因的小分子策略仍然难以实现。
特定的KRAS突变治疗策略
研究者发现对于KRAS基因，多数突变发生在第12号密码子上。其中，由一个半胱氨酸替换甘氨酸的KRASG12C突变，是一种重要的突变形式。研究人员在分析G12C突变的KRAS蛋白结构时，在靠近这个半胱氨酸的地方找到了梦寐以求的小口袋结构。由此，人们可以设计出与口袋结合的共价化合物，从而抑制KRAS活性。
基于这项发现，KRASG12C抑制剂已经陆续获批上市，用于癌症治疗。此外，靶向最为常见的KRASG12D突变的药物研究也取得了突破。不过到这里，这些药物能够靶向的还仅仅是特定的KRAS突变。如果能设计出靶向多种KRAS突变的泛KRAS疗法，无疑将带来更广阔的治疗前景。
通用型癌症疗法策略
2023年科学家通过对一种KRASG12C共价抑制剂的改造与优化，去除共价部位后得到了可以抑制多数KRAS突变体的非共价抑制剂BI-2865。BI-2865可以优先结合KRAS的非活性状态，从而抑制KRAS活性，这样的策略避免了需要与特定氨基酸共价结合的局限性。
BI-2865在内的候选分子化学结构式
PROTAC需要通过连接体将蛋白配体与E3泛素连接酶配体相连接，从而发挥蛋白降解的作用。其中，具有E3连接酶功能的VHL蛋白就是PROTAC中常用的配体之一。在这项研究中，研究团队的目标是设计出一种PROTAC分子，构建KRAS蛋白和VHL蛋白连接的“桥梁”，形成足够稳定、持久的VHL-PROTAC-KRAS三元复合物。
作为一种能够选择性降解大部分致癌KRAS突变体的单一化合物，ACBI3可降解并灭活17种最常见的KRAS突变体中的13种，包括癌症中最常见的KRASG12D。
VHL-PROTAC-KRAS三元复合物结构
与抑制相比，KRAS降解在广泛的KRAS突变细胞系中实现了更深远且持久的信号通路调控，杀死了癌细胞，同时不影响没有KRAS遗传异常的模型。KRAS的药理学降解在体内具有良好的耐受性，并导致了肿瘤的消退。这些发现为使用小分子降解剂靶向KRAS驱动的癌症开辟了一条新途径。
文章来源：
Johannes Popow, William Farnaby, Andreas Gollner, et al, Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. DOI: adm8684，Science：最新IF：63.714
