2023年12月26日，来自美国威尔康奈尔医学研究所Fong Cheng Pan等研究人员在《细胞—干细胞》上发表标题为“A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS.”的研究成果，发现胰腺癌类器官平台揭示一种针对突变型KRAS的特异性抑制剂。
据了解，90%以上的PDAC病例都存在KRAS突变，主要是G12D和G12V。靶向KRASG12C的药物取得了成功，这表明特异性靶向这些PDAC相关KRAS突变的药物大有可为。
研究人员报告了一个高通量药物筛选平台，该平台使用了一系列野生型（WT）或含有常见PDAC驱动基因突变的等基因小鼠胰腺类器官，代表了经典和基础胰腺导管腺癌（PDAC）表型。研究人员筛选了6000多种化合物，发现了马来酸哌克昔林，它能在体外和体内抑制携带KrasG12D突变的胰腺类器官以及原发性人类PDAC类器官的生长并诱导细胞死亡。
scRNA-seq分析表明，胆固醇合成途径在KRAS突变类器官中特异性上调，包括关键的胆固醇合成调节因子SREBP2。马来酸哌克昔林降低了SREBP2的表达水平，并逆转了KRAS突变体诱导的胆固醇合成途径上调。
首次利用等基因胰腺类器官平台进行了高通量药物筛选研究，最终鉴定出了 Perhexiline maleate，它可以在体外和体内抑制携带 KRAS突变的胰腺类器官以及原代人 PDAC 类器官的生长并诱导细胞凋亡。同时他们还发现胆固醇合成在 KRAS 突变类器官中特异性上调， Perhexiline maleate 可以降低 SREBP2 表达水平，从而发挥对KRAS 突变体的抑制作用。
文章来源：
Xiaohua Duan, Tuo Zhang et al, A pancreatic cancer organoid platform identifies an inhibitor specific to mutant KRAS. DOI: 10.1016/j.stem.2023.11.011，Cell Stem Cell：最新IF：25.269
