在前面的《二甲双胍的炫酷新技能》、《OMG!两种常见药物可以改善肠道菌群》等文章中，我们给大家解析了一些常见药物的神奇功能，今天咱再说说一些另类的奇幻药物。先聊下名字一看就很奇幻的致幻剂：
致幻剂或可刺激新神经元形成，能治疗老年痴呆？
致幻剂形形色色，有天然的，近些年还有人工合成的，我们要说的是二甲基色胺（DMT）这种天然化合物。DMT存在于许多植物和动物组织中，具有致幻作用。有研究发现环境压力会增加DMT在哺乳动物中枢神经系统（CNS）中的水平，DMT也能与参与CNS多个区域中胞内信号传导的血清素受体（5-HT）结合并发挥激动剂活性，还可以非亲和力与在额叶、纹状体等分布的非血清素受体结合。基于此，科学家们猜测， DMT或许具有潜在的神经源性作用。
今年11月28号，来自西班牙马德里康普顿斯大学的研究人员在《Translational Psychiatry》上发表了题为N,N-dimethyltryptamine compound found in the hallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo的研究成果，其发现使用天然化合物DMT治疗，可以激活并调节神经干细胞的增殖及迁移，促进新神经元的生成，并改善空间学习和记忆能力。
https://doi.org/10.1038/s41398-020-01011-0
在阿尔茨海默氏症及帕金森氏症等神经退行性疾病中，成熟神经元会发生变性和死亡，继而影响大脑中新神经元祖细胞的形成，导致身体出现多种功能障碍。现代医学认为，刺激这些内源性干细胞和神经元祖细胞可能是改善受神经退行性病变影响的某些区域功能的新型潜在治疗策略。
sigma-1受体（σ1R）广泛分布于中枢神经系统，可以通过调节NMDA受体、多巴胺能系统及离子通道等发挥抗精神病、记忆障碍改善等作用。研究人员首先检测了DMT处理后，体外培养的小鼠NSCs的神经球中σ1R及干细胞标志性蛋白（musashi-1，nestin和SOX-2）的表达情况。与对照相比，DMT治疗导致这些干细胞标志性蛋白的表达水平显著降低，神经球失去了干性。而使用σ1R的特异性拮抗剂BD1063处理时，这种作用被逆转恢复至正常条件下的水平。这表明，DMT通过σ1R促进了神经元“干性”或未分化状态的丧失。为了研究DMT对NSC的整体作用，研究人员评估了神经球的数量和直径，发现DMT显著增加了神经球的数量和大小，且其中增殖标志物ki67和增殖细胞核抗原（PCNA）表达均增加，而使用BD1063处理则无这种明显作用。这也反映了，DMT可以通过σ1R在体外刺激成年海马来源的神经祖细胞的增殖。
对DMT处理后神经球分化为特定神经表型的能力进行分析，发现DMT可以通过σ1R刺激神经祖细胞向神经组织表型进行体外分化，分化为神经元、星形胶质细胞及少突胶质细胞这三种主要的神经细胞类型。研究人员还对DMT的神经源性作用进行了体内验证，使用DMT处理小鼠，发现DMT可以显著增加海马齿状回颗粒下区（SGZ）中新生成的神经元的数量，处理4天后SGZ表现出神经前体增殖和迁移的显著增强，这表明该化合物可以在体内激活成年小鼠SGZ的神经祖细胞的增殖，发挥调节作用。最后，通过莫里斯水迷宫和新物体识别测试，研究人员发现，DMT的处理后小鼠情景记忆能力更强，会尝试使用更多的方法，对新物体的探索时间更长，这也说明DMT可以改善空间学习和记忆能力。
该研究的作者Jose A. Morales-Garcia表示：“DMT的这种调节大脑可塑性的能力表明，它对包括神经退行性疾病在内的多种精神疾病和神经疾病具有巨大的治疗潜力。”
参考资料：
[1] N,N-dimethyltryptamine compound found in thehallucinogenic tea ayahuasca, regulates adult neurogenesis in vitro and in vivo.
先来看看美丽的圣·约翰草(又名贯叶连翘)
圣·约翰草是一种长有成簇长卵圆型花瓣黄色花朵的灌木。现代科学研究证明圣·约翰草中含有金丝桃素及圣·约翰草树脂，能调节神经系统内儿茶酚胺和5-羟色胺类神经介质的含量及比例，具有维持情绪稳定性，缓解抑郁引起的失眠、焦虑、精神紧张，纠正情感障碍，调节睡眠和抗抑郁等功效。很多人可能并没有听说过圣·约翰草，但是它已经有了长达2400年的药用历史，治疗的病症包括焦虑、睡眠障碍等。
1998年圣·约翰草在德国正式成为一种抗抑郁药，并且被纳入医保范围，它也是德国甚至欧洲卖得最好的抗抑郁剂。长期以来，圣·约翰草被作为抑郁症和各种情绪障碍的替代治疗药物且总体耐受性良好，如焦虑、疲倦、食欲下降与入睡困难，还被用于改善更年期症状和季节性情绪失调等。在美国，圣·约翰草被FDA列为膳食补充剂。
然后是恐怖的K粉：
其实它的学名叫氯胺酮，对熟悉它的人来说，它是手术台上常用麻醉剂，也是名为“K粉”的成瘾性毒品。然而，美国食品药品监督管理局（FDA）却在去年3月批准了一款名为“Spravato”（主要成分为艾氯胺酮，即右旋氯胺酮）的鼻腔喷雾，作为抑郁症的治疗方案之一，这是几十年以来，FDA第一次批准新的抑郁症药物。今年8月，FDA又为使用Spravato治疗自杀性想法和行为开了绿灯。
氯胺酮注射剂（图片来源：360图片）
这种发现还不到60年的化学物质，是如何从致幻毒品，一跃成为抑郁症“神药”的呢？看看“K粉”的发迹史吧。
在上世纪60年代，开发氯胺酮和其他麻醉剂的动机之一是为战场上的士兵们提供紧急医疗。1955年11月越南战争爆发，在战场上对伤兵进行手术需要用到尽量没有短期副作用的麻醉剂，而1962年首次合成的氯胺酮刚好满足这一点。很快，越来越多的美国伤兵用上了氯胺酮，而在美国本土医院的病房里，氯胺酮也即将成为常客：1970年，FDA批准了氯胺酮的常规使用，后者一举成为美国在很长一段时间内最常用的医用麻醉剂。
那为啥又成了毒品涅？原来，在70年代的美国反文化运动（anti-cultural movement）中，氯胺酮遭到了滥用。那时美国街头吸毒的青年，有很大的一部分会选择氯胺酮。此后，氯胺酮成为了一种泛滥全球的毒品。这种物质常常被混入MDMA（俗称“摇头丸”）中。对氯胺酮的滥用导致了严重的后果。一方面，过量吸食氯胺酮具有致死风险。2005-2015年，单是英格兰和威尔士就有将近100人死于氯胺酮过量。另一方面，长期使用氯胺酮也会带来诸多潜在的灾难性影响。例如，有很强的成瘾性。长期使用氯胺酮还会对神经系统造成损伤。出于这些健康威胁，各国对氯胺酮进行了严格管制。例如，FDA在上世纪90年代将其列为三级管控药物。但少有人预见到的是，在实验室中，氯胺酮却重新焕发了生机，甚至成为了治疗抑郁症的新希望。
在此之前，治疗抑郁症的主要药物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin-reuptake inhibitor，简称SSRI）。现在大众所熟知的百忧解（氟西汀）、左洛复（舍曲林）、兰释（氟伏沙明）等药物，都属于SSRI。这些药物针对的是大脑中的5-羟色胺（5-HT，也常称为血清素）系统。许多过往研究表明，大脑中5-羟色胺水平与情绪调控有关。因此，一度盛行的“单胺假说”（Monoamine Hypothesis）认为，大脑中5-羟色胺浓度的低下，会导致情绪调节能力减弱，因此是抑郁症的罪魁祸首。而SSRI进入大脑后，能调高突触间隙内的5-羟色胺水平，从而改善抑郁症状。
确实，以单胺假说为基础的SSRI药物让一些抑郁症病人的症状得到缓解。然而，第一，SSRI只能缓解少数患者的症状；第二，SSRI通常需要数周，甚至数月才能减轻抑郁症状。这些显而易见的问题，使单胺假说在学界愈发站不住脚。但仅是否定单胺假说和SSRI的作用，并不能为全球将近3亿名抑郁症患者带来新的希望——抑郁症领域亟需一个可靠的理论以指导病理研究和后续治疗。幸运的是，随着对氯胺酮的研究，我们对抑郁症的了解终于在几十年的停滞后，有了新的进展。
90年代末，耶鲁大学的约翰·克丽丝特尔（John Krystal）和同事丹尼斯·查尼（Dennis Charney）在试验中为7名抑郁症患者分别注射了0.5毫克/千克体重剂量（低于前文提到的麻醉剂量）的氯胺酮和安慰剂。作为一种麻醉剂，氯胺酮起效非常快，药效一般在2-3小时内就会消散。但在4小时后，陆续有患者表示自己感觉“好多了”。第二天，几乎所有接受了氯胺酮注射的患者都认为自己的抑郁症症状有了很大的改善，而安慰剂组的抑郁症患者则没有太大改变。克丽丝特尔和查尼对这些患者进行了两周的追踪调查，发现仅仅一剂氯胺酮就能对抑郁症症状产生较长时间的缓解作用。这项研究发表在《生物精神病学》上。
在情感调节的神经环路机制中，与决策有关的前额皮质（prefrontal cortex，简称PFC）主要通过大脑中最普遍的神经递质，谷氨酸，“理性地”抑制与情感有关的边缘区域（limbic area）。而一旦PFC对边缘区域的抑制出现异常，情感就可能过度激发，从而诱导焦虑、抑郁等精神问题。在人类大脑中，谷氨酸的主要受体有两种：AMPA受体和NMDA受体。近期研究表明，小剂量的氯胺酮能让AMPA受体传递兴奋信号，让神经元活跃起来。这种活跃一旦达到一定程度，就能以神经可塑性的形式，长久提高这个环路的强度。俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University）的神经科学家比塔·莫哈达姆（Bita Moghaddam）表示，小剂量氯胺酮发挥作用的原因，很可能就是给PFC到边缘区域的通路打了一剂“兴奋剂”，加强了PFC对边缘系统的抑制作用——抑郁症患者从而重获对自己情绪的掌控。这种观点与此前动物研究得出的结论大多吻合。
在一篇发表于《药物学与毒理学年鉴》的综述中，马里兰大学医学院（University of Maryland School of Medicine）的斯考特·汤普森（Scott Thompson）等人指出，在作为抑郁症模型的小鼠中，PFC到边缘系统的连接出现了萎缩，这也伴随着传递奖励信号的大脑环路的衰弱。而小剂量氯胺酮能重新“唤醒”神经可塑性，让抑郁小鼠对奖励更敏感。
2018年，浙江大学医学院的胡海岚团队发现，小剂量氯胺酮还能通过其他途径减轻抑郁症症状。NMDA受体是除AMPA受体外，谷氨酸的另一种主要受体。其最重要的功能之一，是允许神经元进行频率极高的簇状放电（bursting）。胡海岚团队在同时发表于《自然》的两篇论文中指出，氯胺酮能通过抑制NMDA受体，抑制外侧缰核（Lateral Habenula）神经元的簇状放电。而外侧缰核神经元的活跃程度与恐惧、紧张、焦虑等情绪挂钩，因此利用氯胺酮操控外侧缰核神经元，减少其簇状放电，就能直接减轻抑郁症状。
从实验证据中，科学家们逐渐了解到氯胺酮迅速缓解抑郁症状的机制。虽然目前为止，人们对这一机制的理解仍存有一些尚待解开的谜团，但凭着已有的知识，科学家们已能开始设计相应的药物。然而，抑郁症是极其复杂的精神疾病，因此，抑郁症药物的开发也不可能一帆风顺。随着FDA批准使用艾氯胺酮喷雾治疗抑郁症和自杀性想法，氯胺酮开始面临更多的质疑声。作为自百忧解上市30多年以来第一种抑郁症新药，氯胺酮为许多抑郁症患者带来了希望；同时，将氯胺酮纳入抑郁症治疗方案则意味着大规模使用，但许多研究人员仍对此抱有疑虑。在看见“一小时治疗抑郁症”神话的同时，我们也绝对不能忽视氯胺酮的诸多问题。“神药”的未来，还需谨慎。
