生物评论周报180期:Nature:新型的蛋白质折叠促进因子DAXX

 

1、Nature:新型的蛋白质折叠促进因子DAXX

 

2021年8月18日,来自美国宾夕法尼亚大学Xiaolu Yang课题组在《自然》杂志上发表了题为“DAXX represents a new type of protein-folding enabler.”的研究论文,发现DAXX是一种新型的蛋白质折叠促进因子。

 

新型的蛋白质折叠促进因子DAXX

Fig 1| DAXX prevents protein misfolding and aggregation.

 

研究人员发现DAXX,一种多聚天冬氨酸/谷氨酸(polyD/E)蛋白,涉及不同的细胞过程,并拥有几种蛋白质折叠的活性。DAXX防止聚集,溶解预先存在的聚集物,并解开模型底物和神经变性相关蛋白的错误折叠蛋白。值得注意的是,DAXX能有效地防止和逆转其体内验证的客户蛋白、肿瘤抑制因子p53及其主要拮抗剂MDM2的聚集。DAXX还能恢复肿瘤相关的、易聚集的p53突变体的原始构象和功能,减少其致癌性。这些DAXX的活动是不依赖ATP的,而是依赖于polyD/E区域。

 

其他polyD/E蛋白,包括ANP32A和SET,也可以作为独立的、不依赖ATP的分子伴侣、分解酶和解折叠酶发挥作用。因此,polyD/E蛋白可能构成一个多功能的蛋白质质量控制系统,通过独特的机制运作。

 

据介绍,蛋白质质控系统对细胞功能和机体健康至关重要。目前,大多数已知的蛋白质质量控制系统是多组分的机器,通过ATP调节的局部蛋白质相互作用来防止聚集和促进折叠,很少有系统能通过不同的机制广泛地使蛋白质折叠。此外,含有带电polyD/E区域的蛋白质在真核生物蛋白质组中很常见,但其生化活性仍未确定。

 

(评论:一个新型蛋白质质量控制体系!有效抑制肿瘤与神经退行性疾病)

 

文章来源:

Huang, Liangqian, Agrawal et al,  DAXX represents a new type of protein-folding enabler.DOI: 10.1038/s41586-021-03824-5, Nature:最新IF:43.07

 

2、Nature:饮食中的果糖能改善肠道细胞的生存和营养吸收

 

2021年8月18日,来自美国威尔康奈尔医学中心Marcus D. Goncalves小组在《自然》杂志上发表了题为“Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption.”的研究论文,发现饮食中的果糖能改善肠道细胞的生存和营养吸收。

 

饮食中的果糖能改善肠道细胞的生存和营养吸收

Fig 2 | 左图:摄入水或高果糖玉米糖浆4周的健康小鼠的小肠低倍和高倍图像。

右图:图示果糖如何促进肠道细胞存活和增加绒毛长度。

 

研究人员表明,饮食中的果糖能提高肠道细胞的存活率,并增加几种小鼠模型的肠绒毛长度。绒毛长度的增加扩大了肠道的表面积,并增加了高脂肪饮食的小鼠的营养吸收和脂肪含量。在缺氧的肠道细胞中,1-磷酸果糖抑制丙酮酸激酶的M2异构体来促进细胞存活。遗传上敲除己糖激酶或刺激丙酮酸激酶可防止绒毛伸长,并废除用高果糖玉米糖浆喂养小鼠所诱发的营养吸收和肿瘤生长的现象。因此,果糖通过一种异生代谢物促进细胞生存的能力提供了对西方饮食产生过量脂肪的新见解,也是对高果糖玉米糖浆促进肿瘤生长的一种解释。

 

据介绍,果糖消费与肥胖和癌症发病率的上升有关,而肥胖和癌症是全球发病率和死亡率的两个主要原因。饮食中的果糖代谢始于小肠上皮,在那里果糖被5型葡萄糖转运器(GLUT5;由SLC2A5编码)运输,并被酮六激酶磷酸化形成1-磷酸果糖,在细胞中积累到高水平。尽管这一途径与肥胖和肿瘤的促进有关,但在肠道中驱动这些病变的确切机制仍不清楚。

 

(评论:也就是我们可以利用果糖-1-磷酸的酶为靶点来收缩绒毛,减少脂肪吸收,并可能减缓肿瘤生长。)

 

文章来源:

Taylor, Samuel R., Ramsamooj, Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. DOI: 10.1038/s41586-021-03827-2, Nature:最新IF:43.07

 

3、Cell:人体听觉系统声音信号放大的分子机制

 

2021年8月13日,来自国俄勒冈健康与科学大学Eric Gouaux研究团队在在《细胞》杂志上发表了题为“Molecular mechanism of prestin electromotive signal amplification.”的研究论文,揭示prestin电动信号放大的分子机制。

 

全球有近5亿人受到耳聋的困扰。噪声、衰老和药物毒性引发的耳蜗外毛细胞的损伤是造成耳聋的一大主要因素。因此,对耳蜗外毛细胞和prestin的电动性的分子机理研究不仅可以促进我们对听觉感受的基本生理过程的了解,同时也对相关的耳聋耳鸣等疾病的治疗方法和药物研究至关重要。

 

据介绍,听力涉及两个基本过程:力-电转导和信号放大。尽管经过几十年的研究,这两个过程的分子基础仍然难以捉摸。

 

人体听觉系统声音信号放大的分子机制

Fig 3 | Prestin在耳蜗外毛细胞中的示意图

 

研究人员展示了外毛细胞(OHC)感知电压和膜张力的电动力分子prestin,是如何通过将构象变化与膜表面积的改变联系起来而介导信号放大的。在一个共同的"阴离子位点"上与氯或水杨酸结合的人类prestin冷冻电镜(cryo-EM)结构分别采用了收缩或膨胀状态。prestin被包围在秩序良好的脂质周围,通过它诱导膜的急剧变形,并将蛋白质的构象变化耦合到主体膜上。

 

结合计算研究,研究人员说明了阴离子位点是如何与跨膜域横截面积和周围膜的变化进行异构耦合的。这些研究通过提供一个基于结构的膜马达prestin机制,使人们对OHC的电动性有了深入了解。

 

(评论:这个研究就有很大的实际意义。)

 

文章来源:

DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.034

 

 

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