1、Nature Genetics：CRISPR–Cas9介导的基因组编辑会导致染色体碎裂
2021年4月12日，来自美国哈佛医学院David Pellman、圣犹大儿童研究医院Mitchell J. Weiss等研究人员合作在《自然—遗传学》杂志上发表了题为“Chromothripsis as an on-target consequence of CRISPR–Cas9 genome editing.“的研究成果，发现CRISPR–Cas9介导的基因组编辑会导致染色体碎裂。
Fig 1|如何产生微核的示意图
通过使用模型细胞和单细胞全基因组测序，以及在临床相关细胞中的相关位点进行编辑，研究人员证明了CRISPR–Cas9编辑产生了核、微核和染色体桥的结构缺陷，这些缺陷会引发一种称为染色体碎裂的突变过程。染色体碎裂是广泛的染色体重排，仅限于一个或几个染色体，这可能导致人类先天性疾病和癌症。这些结果表明，染色质碎裂是CRISPR–Cas9生成的DNA双链断裂（DSB）以往未检测到的非脱靶结果。由于临床上已进行基因组编辑，因此应考虑并监测广泛染色体重排的可能性。
据介绍，基因组编辑具有治疗遗传疾病和癌症的治疗潜力。但是，当前最可行的方法依赖于DSB的产生，而DNA双链断裂可能导致染色体结构异常，但对这些异常了解得不多。
（评论：染色体碎裂会显著增加先天性疾病和癌症的发病风险，CRISPR-Cas9基因编辑技术的安全性仍需要深入研究和仔细评估。）
文章来源:
Mitchell L. Leibowitz et al, Chromothripsis as an on-target consequence of CRISPR–Cas9 genome editing. DOI: 10.1038/s41588-021-00838-7, Nature Genetics：最新IF：25.455
2、Nature Genetics：ZNF410通过控制CHD4来抑制胎儿珠蛋白
2021年4月15日，来自美国哈佛医学院Daniel E. Bauer团队在《自然—遗传学》发表了题为“ZNF410 represses fetal globin by singular control of CHD4 .“的研究论文，发现ZNF410通过控制CHD4来抑制胎儿珠蛋白。
通过转录因子（TF）CRISPR筛选，研究人员发现，锌指蛋白（ZNF）410是胎儿血红蛋白（HbF）的抑制因子。ZNF410并不直接与编码γ-珠蛋白的基因结合，而是其染色质富集仅集中在CHD4处，后者编码NuRD核小体重塑因子，这本身是HbF抑制所必需的。CHD4具有两个ZNF410结合的调控元件，以及27个ZNF410结合基序，这构成了独特的基因组簇。这些元件完全说明了ZNF410对胎儿珠蛋白阻抑的作用。敲除ZNF410或其小鼠同源物Zfp410可将CHD4水平降低60％，这足以在抑制细胞或机体毒性的同时充分抑制HbF。
这些研究提示了一个治疗β-血红蛋白疾病的潜在靶点。更广泛地说，ZNF410代表一类特殊的基因调节因子，能够专一地调节一种染色质亚复合物。
（评论：已知的HbF沉默子具有潜在得β-血红蛋白病治疗性抑制靶向作用。）
文章来源：Divya S. Vinjamur, Qiuming Yao et al, ZNF410 represses fetal globin by singular control of CHD4. DOI: 10.1038/s41588-021-00843-w,Nature Genetics：最新IF：25.455
3、Nature Biotechnology：从不同的B细胞库中生成重组的超免疫球蛋白
2021年4月15日，来自美国GigaGen公司David S. Johnson团队在《自然—生物技术》发表了题为“Generation of recombinant hyperimmune globulins from diverse B-cell repertoires.“的研究论文，发现从不同的B细胞库中生成重组的超免疫球蛋白。
Fig 2 |Methods used in this study for generating recombinant hyperimmune globulins.
研究人员报道了一种微流控和分子基因组学策略，可用于捕获各种哺乳动物抗体库来创建重组多价超免疫球蛋白。这个方法产生了数千种重组抗体的多种混合物，这些混合物针对治疗靶点的特异性和活性得到了富集。每种超免疫球蛋白产品均包含成千上万的抗体，这些抗体来自恢复期或接种疫苗的人类供体或免疫小鼠。
使用这种方法，研究人员在不到3个月的时间内就产生了对SARS-CoV-2具有强力中和活性的超免疫球蛋白，专为Zika病毒而设计的Fc工程化超免疫球蛋白，其缺乏抗体依赖性疾病的增强作用，原发性免疫缺陷患者肺病原体特异的超免疫球蛋白。为了解决兔来源的抗胸腺细胞球蛋白的局限性，研究人员生成了重组的人类版本，并证明了其在小鼠中对移植物抗宿主病的功效。
（评论：血浆来源的多克隆抗体疗法，例如静脉内免疫球蛋白，具有多个缺点，包括效力低、杂质、供应不足和批次间差异。）
文章来源:
Sheila M. Keating, Rena A. Mizrahi et al, Generation of recombinant hyperimmune globulins from diverse B-cell repertoires. DOI: 10.1038/s41587-021-00894-8, Nature Biotechnology：最新IF：31.864
