1、Cell Metabolism：下丘脑胆汁酸-TGR5信号途径可防止肥胖
2021年4月21日，来自近日法国波尔多大学Daniela Cota及其团队在《细胞—代谢》上发表了题为“Hypothalamic bile acid-TGR5 signaling protects from obesity.”的研究论文，发现下丘脑胆汁酸-TGR5信号途径可防止肥胖。
Fig 1|来自Cell Metabolism
研究人员表示，胆汁酸（BA）通过激活周围组织中的TGR5（Takeda G protein-coupled receptor 5）来改善新陈代谢并发挥抗肥胖作用。在脑下丘脑中也发现了TGR5，但是下丘脑BA信号是否与体重控制和肥胖症的病理生理有关尚不清楚。
研究人员发现，在饮食诱导的肥胖小鼠中，下丘脑BA含量降低。在这些动物中集中给予BA或特定的TGR5激动剂可通过激活交感神经系统来减轻体重和脂肪量，从而促进负能量平衡。相反，在中下丘脑中，TGR5基因表达的下调有利于肥胖症的发展，并通过减弱交感神经活动而恶化已建立的肥胖症。最后，下丘脑TGR5信号传导是膳食BA补充剂的抗肥胖作用所必需的。
（评论: 这些发现将下丘脑TGR5信号转导鉴定为自上而下神经机制的关键介质，从而抵抗饮食引起的肥胖。）
文章来源：
Ashley Castellanos-Jankiewicz, Omar Guzmán-Quevedo et al, Hypothalamic bile acid-TGR5 signaling protects from obesity. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.04.009。最新IF：22.415, DOI: 10.1016/j.cmet.2021.04.009
2、《自然》：晶状体如何能够变得如此透亮
2021年4月14，来自日本东京大学Noboru Mizushima、Hideaki Morishita等研究人员在《自然》杂志上发表了题为“Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases.”的研究结果，发现PLAAT磷脂酶降解晶状体中的细胞器。
研究人员发现，小鼠中PLAAT（磷脂酶A/酰基转移酶，也称为HRASLS）家族中的磷脂酶，在斑马鱼中为Plaat1（也称为Hrasls），在小鼠中为PLAAT3（也称为HRASLS3、PLA2G16、H-rev107或AdPLA），对于线粒体、内质网和溶酶体等晶状细胞器的降解至关重要。Plaat1和PLAAT3在细胞器降解之前立即从胞质溶胶迁移至各种细胞器，其过程需要它们的C端跨膜结构域。
Plaat1向细胞器的转运取决于纤维细胞的分化和细胞器膜的损伤，两者均由Hsf4介导。Plaat1或PLAAT3易位至膜后，磷脂酶诱导广泛的细胞器破裂，然后完全降解。PLAAT家族磷脂酶降解细胞器对于实现晶状体的最佳透明度和折射功能至关重要。这些发现扩大了人们对细胞内细胞器降解的理解，并为脊椎动物获得透明晶状体的机理提供了见解。
据介绍，脊椎动物的眼睛晶状体由纤维细胞组成，其中所有膜结合的细胞器在终末分化过程中都会降解，形成无细胞器的区域。
（评论: 尽管以前已证明这个过程不依赖于巨自噬，但仍是导致大规模细胞器降解的基础机制尚不清楚。）
文章来源:
Hideaki Morishita, Tomoya Eguchi et al, Organelle degradation in the lens by PLAAT phospholipases. DOI: 10.1038/s41586-021-03439-w, 最新IF：43.07
3、《自然》：抗生素darobactin的作用机制
2021年4月14日，来自瑞士巴塞尔大学Sebastian Hiller等研究人员合作在《自然》杂志发表了题为“The antibiotic darobactin mimics a β-strand to inhibit outer membrane insertase.”的研究结果，揭示抗生素darobactin的作用机制。
Fig 2|来自nature截图
通过结合冷冻电镜、X射线晶体学、天然质谱、体内实验和分子动力学模拟，研究人员在原子水平上解析了darobactin的作用方式。两次环化使darobactin肽以刚性β链构象进行预组织。这样就可以模拟天然底物的识别信号，并具有与BamA的横向门结合的出色能力。
Fig | Structural basis of darobactin function来自nature
结合后，darobactin将取代侧门的脂质分子，从而将膜环境用作延伸的结合袋。因为darobactin和BamA之间的相互作用主要是由骨架接触介导的，所以它能够强力地抵抗潜在的抗性突变。这些结果将侧门确定为BamA中的功能性热点，并可以合理设计靶向这种细菌“阿喀琉斯之踵”的抗生素。
据了解，目前需要通过新方式靶向革兰氏阴性菌的抗生素来解决抗菌素耐药性危机。革兰氏阴性细菌受到额外的外膜的保护，使细胞表面的蛋白质吸引药物靶标。天然化合物darobactin靶向细菌插入酶BamA6（必不可少的BAM复合物的中心单元），它有助于外膜蛋白的折叠和插入。
（评论: BamA缺乏典型的催化中心，而且尚不清楚darobactin这样的小分子如何抑制其功能。）
文章来源：
Hundeep Kaur, Roman P. Jakob et al, The antibiotic darobactin mimics a β-strand to inhibit outer membrane insertase.DOI: 10.1038/s41586-021-03455-w, DOI: 10.1038/s41586-021-03455-w, 最新IF：43.07
