阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。在当代社会，随着人类平均寿命的增长，老年痴呆症的患病率也在不断上升。今天我们就来好好聊聊老年痴呆的话题。
女性更易患老年痴呆
去年非常火的热播电视剧《都挺好》中患上老年痴呆的苏大强让人印象深刻，也引发了人们对阿尔茨海默病的关爱。扮演者的精湛表演让人容易产生阿尔茨海默病患者多为男性的错觉，但事实上女性更易患病。AD大多发生在70岁以上老人，且女性患者多于男性患者，比例大约为3:1。先前有研究提出，女性发病率高是因为其更年期后雌性激素分泌减少，但后续临床实验发现以激素治疗逆转病情的效果较差，因此该项假设受到质疑。
2020年12月15日，加拿大渥太华大学、埃及亚历山大大学的研究人员在《Science Signaling》刊登了题为“Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer’s disease model mice in a sex-selective manner”的报告，从分子角度分析了女性在AD发病率方面高于男性的潜在原因：代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）与雄性小鼠Aβ具有高度亲和力，与雌性则没有这种联系。
DOI: 10.1126/scisignal.abd2494
谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性脑神经递质，在学习和记忆中起着关键作用。代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）可与谷氨酸结合，是一种具有兴奋性神经递质的氨基酸，其拥有的记忆功能成为AD研究中的热点。mGluR5充当Aβ和细胞病毒蛋白（PrPc）的细胞外支架，能够与PrPc和Aβ形成三聚体，降低大脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集，Aβ的聚集与AD发病和进展有显著关联。
为探究mGluR5在不同性别AD患者中的差异表现，研究人员分离出雄性和雌性小鼠皮质和海马组织中的mGluR5，发现在雄性小鼠中mGluR5表现出与Aβ的高亲和力，而在雌性小鼠中则没有观察到这种亲和力。进一步分析发现，mGluR5、Aβ和PrPc三元复合物只在雄性小鼠脑中形成，未在雌性脑中形成，也就是说仅雄性小鼠脑内Aβ积累下降。
GSK3β-ZBTB16途径是mGluR5自噬信号传导机制之一，前期在雄性AD小鼠模型中被观察到失调，并且与Aβ清除率降低相关。进一步分析中，研究人员从15天大的野生型小鼠分离的初级皮质神经元中检查了Aβ诱发的信号传导，结果发现，Aβ与mGluR5的结合灭活了雄性神经元中的ZBTB16自噬信号，但未使雌性神经元中的ZBTB16自噬信号失活。
随后，研究人员对六个月大的野生型和APP（APPswe /PS1ΔE9表达早衰和淀粉样蛋白）小鼠进行媒介物和CTEP（mGluR5抑制剂）治疗12周，发现CTEP重新激活了雄性APP小鼠的自噬、逆转认知能力下降，但雌性APP小鼠却没有。另外，CTEP治疗可改善雄性APP小鼠的识别评分，但不能改善雌性APP小鼠的识别评分。
消极思维模式更易患老年痴呆
老年痴呆除了与性别有关，还与心态有关。要尽可能保持积极心态哦。2020年伦敦大学学院（UCL）领导的一项新研究表明，长期处于消极思维模式可能会增加患阿尔茨海默症的风险。
在2020年6月7日发表在《阿尔茨海默症与痴呆症》（Alzheimer's & Dementia）杂志上的一项针对55岁以上人群的研究中，研究人员发现，“反复消极思维”（RNT）与随后的认知能力下降以及与阿尔茨海默症有关的有害脑蛋白的沉积有关。
在阿尔茨海默症社会支持的研究中，来自伦敦大学学院和INSERT and McGill 大学的研究小组调查了预防痴呆队列研究的292名55岁以上的参与者，以及另外68名来自IMAP+队列研究的参与者。
在两年的时间里，这些参与者回答了关于他们通常如何看待消极经历的问题，重点是RNT模式，如对过去的反思和对未来的担忧。这些参与者还完成了抑郁和焦虑症状的测量。研究人员评估了参与者的认知功能，测量了参与者的记忆，专注力，空间认知和语言。其中113名参与者还接受了了PET脑部扫描，测量了tau蛋白和淀粉样蛋白的沉积，当这两种蛋白在大脑中沉积过多时，就会导致最常见的痴呆症——阿尔茨海默症。研究人员发现，那些表现出较高RNT模式的人在四年的时间里经历了更多的认知能力下降和记忆下降（阿尔茨海默症的早期症状），而且他们的大脑中更有可能沉积淀粉样蛋白和tau蛋白。抑郁和焦虑都与随后的认知能力下降有关，但与大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积无关，这表明RNT可能是抑郁和焦虑导致阿尔茨海默症风险的主要原因。
研究人员表示，RNT可能通过影响高血压等应激指标而增加阿尔茨海默症的风险，因为其他的研究发现生理压力也可能导致淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积。反复的消极思维可能是痴呆症的一个新的风险因素，因为它可能以一种独特的方式导致痴呆，现在应该进一步研究RNT作为痴呆症的潜在风险因素。
老年痴呆致病因素可能是最常见的疱疹病毒
近期发表在《神经元》杂志上的一项最新研究显示，阿尔茨海默病（AD）的潜在致病因素中，竟然还有疱疹病毒。西奈山伊坎医学院研究者分析了900余个人类大脑样本，发现AD患者脑内居然普遍高水平存在两种疱疹病毒亚型HHV-6A和HHV-7！特别是HHV-6A，它参与宿主的基因调控，波及的基因囊括了BACE1、APBB2等诸多AD风险基因！
研究者也在小鼠身上验证了其通过抑制miR-155促进β-淀粉样蛋白沉淀形成、神经元丢失的作用通路。关于病毒与AD关系的推测由来已久，最为有力的基础科研成果莫过于去年由哈佛大学Tanzi、Moir两位教授团队带来的，有关β-淀粉样蛋白（Aβ）实际上是抗菌斗士的研究。Aβ具有和抗菌肽类似、甚至更高的抗菌能力，会从各类微生物乃至寄生虫中保护我们的大脑。以此为基础，两位科学家大胆提出假设，Aβ沉淀只是大脑产生的免疫应激反应，真正的杀手应当是入侵大脑的病原体。如果能够找到这种病原体，我们就有可能治愈AD。另一项临床研究成果则令这个理论站得更稳。不久之前发表的一项涉及三万余人的台湾队列研究显示，感染了疱疹病毒（HSV）的人群比没有感染的人患痴呆的风险足足高了2.564倍！而接受了抗病毒治疗之后，这些人的发病风险能够降低90%之多！这样看来，某些病毒AD凶手的身份已经呼之欲出了！特别是针对Aβ沉淀和tau蛋白缠结的临床试验屡屡受挫的当下，病毒研究的重要性愈发突出了。
对病毒与AD关系的最大疑惑还是在于，目前没有直接的机制证明。西奈山伊坎医学院的Joel T.Dudley教授想解决这个问题。研究者们决定直接从患者的脑组织下手，通过综合分析基因组、转录组、蛋白质组和组织病理学数据来确定病毒与AD的关系。研究者首先分析了来自西奈山脑库（MSBB）的脑组织样本，分四个脑区，对常见的515种以人类为宿主的病毒进行了分析。沿着AD特征继续追踪，研究者发现了与神经元丢失密切相关的基因，miR-155。这是一种具有神经保护作用的miRNA，在AD病程中能够调节Treg细胞的反应，也与炎症诱导的神经功能障碍和细胞凋亡有关。HHV-6A则能够抑制miR-155。研究者选择在AD模式小鼠（APP/PS1）中敲除了miR-155基因，以观察缺失miR-155对病理学的影响。当小鼠长到4月龄的时候，敲除了miR-155的小鼠脑内具有更多、体积更大的β-淀粉样蛋白沉淀，Aβ42蛋白的水平也更高！
这说明，疱疹病毒可以通过抑制miR-155来促进Aβ沉淀的产生！
这与Tanzi和Moir教授的最新研究不谋而合。就在同一天，两位研究者也在《神经元》杂志在线发表了一篇论文，结果显示疱疹病毒糖蛋白B能够结合并诱导Aβ的抗微生物活性，针对HSV-1和HHV-6的细胞和小鼠实验都显示能够加速Aβ的沉积。
这项研究并不足以明确证实病毒的活跃是导致AD发病的原因，但是确实给这个理论提供了目前为止最坚实的证据。目前为止，对AD的治疗都集中在减少Aβ和tau蛋白沉积上，但是从临床试验结果来看，即使达成减少Aβ沉积，患者的脑功能也未得到改善。依据这项研究，或许我们可以尝试一下抗病毒疗法。
另外，纪念斯隆·凯特林研究所的研究人员发现，有一个参与对病原体的免疫反应的蛋白——IFITM3（干扰素诱导的跨膜蛋白3）在β淀粉样蛋白的积累中起着关键作用，它可以改变γ-分泌酶的活性，这种酶负责把前体蛋白切割成β-淀粉样蛋白片段。当敲除IFITM3时，小鼠中β-淀粉样蛋白斑块显著减少。研究还显示，IFITM3和人疱疹病毒-6B及4型丙型肝炎病毒的水平呈正相关。这说明，炎症和免疫响应都可能驱动IFITM3，增加γ-分泌酶的活性和Aβ的产生，也从侧面印证了病毒或细菌的感染会增加AD的风险，和之前发现的疱疹病毒参与AD发病的研究结果不谋而合。
最后说点好消息：
人参根部土壤细菌分泌的根瘤菌素可治疗老年痴呆症
人参，一种传统的中医药材，是一味滋补药，适用于调整血压、恢复心脏功能、神经衰弱以及身体虚弱等症状。更有趣的是，一项新的研究发现，在接近人参根部的土壤中发现的一种细菌所分泌的根瘤菌素（rhizolutin）-一种具有三环结构的新型化合物也对人体有益，并在体内和体外实验中都能显著分离与阿尔茨海默病相关的蛋白质聚集物。
该研究由韩国仁川延世大学的金永秀（YoungSoo Kim）和韩国首尔国立大学的吴东灿（DongChan Oh）的联合团队完成。该研究以：Rhizolutin, a Novel 7/10/6‐Tricyclic Dilactone, Dissociates Misfolded Protein Aggregates and Reduces Apoptosis/Inflammation Associated with Alzheimer's Disease 为题，发表在国际权威学术期刊 Angewandte Chemie International Edition 杂志（IF=12.959）。
在这项研究中，研究团队发现了一种名为根瘤菌素（rhizolutin）的天然物质，它可能为阿尔茨海默病治疗提供新的思路。值得注意的是，植物根系周围是一个复杂的生态系统，植物与多种微生物相互作用可以催生出此前被人们所忽略的新型化合物，而根瘤菌素正是由生长在人参植物根区的链霉菌产生的。
研究人员在加入人参粉的培养基中成功培养了这种链霉菌，并将这种细菌的根瘤菌素产量提高了10倍，这也使得他们能够确定这种新化合物的结构。根瘤菌素具有一个由三个环结合组成的独特框架——一种7/10/6-三环双内酯，侧面分别是一个七元内酯环和一个六元内酯环。紧接着，研究团队通过对天然产物库的筛选发现，根瘤菌素是一种药物先导物，可以分离β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结（tau蛋白的纤维状聚集物），而这两者都是阿尔茨海默病的典型特征。
研究团队通过体外细胞培养证明，根瘤菌素可以导致不溶性的β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白聚集物的明确分离。在神经细胞和胶质细胞的培养中，根瘤菌素能够显著减少由过敏性休克引起的炎症过程和细胞死亡。除此之外，在小鼠实验中，根瘤菌素还能显著分离阿尔茨海默病小鼠大脑中的β淀粉样蛋白斑块。这一过程似乎类似于通过免疫疗法去除错误折叠的蛋白质，与此同时，计算机模拟表明根瘤菌素可以进入tau蛋白聚合物的疏水区，从而引发解离。
这项研究表明，人参根部周围生长的链霉菌能分泌一种名为根瘤菌素（rhizolutin）的天然物质，这一类具有三环结构新型化合物，在体内和体外实验中都能显著分离与阿尔茨海默病相关的蛋白质聚集物，有望用于治疗老年痴呆症。
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202009294
