1、Cell Metabolism：揭示衰老过程中产热衰竭机制
2021年9月1日，来自美国耶鲁大学Vishwa Deep Dixit和加州大学旧金山分校Emily L. Goldberg研究组合作在学术期刊《细胞—代谢》上发表了题为“IL-33 causes thermogenic failure in aging by expanding dysfunctional adipose ILC2.“的最新进展论文，发现IL-33 通过扩大功能失调的脂肪2 型先天淋巴细胞 (ILC2) 导致衰老过程中产热衰竭。
fig 1|来源Cell 截图
他们定义了脂肪驻留免疫系统的变化，并确定了ILC2在衰老过程中丢失。通过补充 IL-33 将老年小鼠的 ILC2 数量恢复到成年小鼠水平，但未能挽救老年小鼠的代谢障碍和增加寒冷诱导的致死率。转录组学分析揭示了老年 ILC2 的内在缺陷，成年 ILC2 的过继转移足以保护老年小鼠免受寒冷。因此，衰老过程中脂肪 ILC2 的功能缺陷会导致产热衰竭。
据介绍，衰老会损害综合免疫代谢反应，这些反应已经进化为维持恒温动物核心体温，使其在寒冷应激、感染和饮食限制中存活下来。脂肪组织炎症调节产热应激反应，但脂肪组织驻留细胞如何引发老年人的产热衰竭尚不清楚。
（评论：首次在单细胞水平下报道了脂肪组织免疫细胞亚群的年龄相关变化）
文章来源：
Emily L. Goldberg, Irina Shchukina et al, IL-33 causes thermogenic failure in aging by expanding dysfunctional adipose ILC2. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.08.004, Cell Metabolism：最新IF：22.415
2、Science：血清素调控向可卡因成瘾过渡的突触机制
2021年9月10日，来自瑞士日内瓦大学Christian Lüscher研究团队在学术期刊《科学》发表了题为“Synaptic mechanism underlying serotonin modulation of transition to cocaine addiction.“的研究成果，揭示血清素调控向可卡因成瘾过渡的突触机制。
研究人员使用携带不与可卡因结合转运体的SERT172基因敲除（SertKI）小鼠来废除了药物自我给药期间的细胞外血清素（5-HT）瞬态。SertKI小鼠显示出向强迫性过渡的增强。相反，通过药理学方法提高5-HT可以扭转光遗传多巴胺自我刺激的强迫过渡的固有高速率。对行为的双向影响是由5-HT通过5-HT1B受体诱导的眶额皮层到背侧纹状体突触的突触前抑制所实现的。因此，在投射特异性5-HT1B受体敲除的小鼠中，强迫性地自我施用可卡因的个体比例升高了。
据介绍，尽管有不良后果，但强迫性地使用毒品被定义为成瘾。虽然间叶多巴胺信号足以驱动强迫症，但可卡因等精神刺激剂也通过抑制再摄取来提高5-HT。
（评论：揭示了一种可卡因在大脑中特有的作用机制，这种机制的特殊性在于，除了引发所有毒品摄入都会增加的多巴胺外，还会引发血清素（5-HT）的大量增加。事实上，血清素对多巴胺引起的奖励系统的过度兴奋起着内在的制动作用，其中多巴胺是一种导致成瘾的神经递质。）
文章来源：
Yue Li, Linda D. Simmler et al,Synaptic mechanism underlying serotonin modulation of transition to cocaine addiction. doi/10.1126/science.abi9086, Science：最新IF：41.037
3、Cell:治疗Grn基因缺失引起的LSD或额颞叶痴呆的新方法
2021年8月26日，来自美国Denali Therapeutics公司Gilbert Di Paolo、Sarah L. DeVos等研究人员合作在线发表在《细胞》杂志上发表了题为“Rescue of a lysosomal storage disorder caused by Grn loss of function with a brain penetrant progranulin biologic.“的研究论文，开发出治疗Grn功能丧失疾病的新方法。
fig 3|来源Cell
研究人员发现Grn-/-小鼠表现出双（单酰甘油）磷酸酯（BMP）的全面缺乏，这是一种内吞溶酶体磷脂，研究人员发现它是一种pH值依赖的颗粒蛋白前体（PGRN）相互作用蛋白，也是一种对溶酶体蛋白分解和脂肪分解的氧化还原敏感增强因子。Grn-/-大脑还显示出葡萄糖脑苷脂酶底物葡萄糖脑苷脂的年龄依赖性二次储存。研究人员开发了一种蛋白质替代策略，即通过设计蛋白质运输工具（PTV）:PGRN——一种重组蛋白质，将PGRN与修改过的Fc结构域连接起来，与人类转铁蛋白受体结合，从而加强中枢神经系统的生物分布。
PTV:PGRN挽救了原代小鼠巨噬细胞和人类iPSC衍生小胶质细胞的各种Grn-/-表型，包括氧化压力、溶酶体功能障碍和内膜损伤。外周给药的PGV:PGRN纠正了BMP、葡糖鞘氨醇的水平和Grn-/-中枢神经系统的疾病病理，包括小胶质细胞增多症、脂褐斑和神经元损伤。因此，PTV:PGRN是额颞叶痴呆（GRN-FTD）的潜在生物治疗方法。
据悉，GRN突变导致GRN-FTD，原因是缺乏PGRN，这是一种溶酶体的和分泌的蛋白，其功能不明确。
（评论：该研究揭示了颗粒蛋白前体在溶酶体脂质代谢中的关键作用，包括 BMP 稳态、GCase活性的调节和GCase底物水平（即GlcSph），以及溶酶体膜完整性的保存；证明了脑渗透性PGRN生物制剂的外周给药在Grn缺失的临床前模型中是有效的，为GRN-FTD（额颞叶痴呆）的治疗提供了新途径；确定了候选临床生物标志物——脑脊液BMP和血浆GlcSph，有助于评估PTV:PGRN和其他疗法对GRN-FTD患者的治疗效果。）
文章来源：
Todd Logan, Matthew J. Simon et al, Rescue of a lysosomal storage disorder caused by Grn loss of function with a brain penetrant progranulin biologic. DOI: 10.1016/j.cell.2021.08.002, Cell：最新IF：36.216
