IVD检测中常见的血清肿瘤标志物的临床应用

 

自20世纪60年代,甲胎蛋白(AFP)及癌胚抗原(CEA)被发现并应用于临床检验后,肿瘤标志物的概念已被医学界普遍接受,并受到全世界医学领域科学家们广泛重视和研究,目前已知的肿瘤标志物达上百种。

 

肿瘤标志物

 

肿瘤标志物(tumor marker,TM)

在恶性肿瘤的发生和增殖过程中,由肿瘤细胞本身所产生的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和(或)升高的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因产物等,存在于患者的血液、体液、细胞或组织中,可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定,对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发监测以及预后评估具有一定的价值。

 

糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)

糖类抗原是利用杂交瘤技术研制出的单克隆抗体所识别的肿瘤特异性大分子糖蛋白类抗原,可分为两大类,即高分子粘蛋白类肿瘤标志物(如CA125、CA15-3、CA27-29,CA549等)和血型类抗原肿瘤标志物(如CA19-9、CA50、CA72-4等)。

 

常用血清肿瘤标志物的临床应用

我们现在来了解一下包括甲胎蛋白,癌胚抗原,神经元特异性烯醇化酶,鳞状细胞癌抗原,细胞角蛋白19片段,胃泌素释放肽前体,糖类抗原125,糖类抗原15-3,糖类抗原19-9和前列腺特异性抗原(PSA)在内的10个常见的肿瘤标志物及其在临床上的应用。

 

1.甲胎蛋白(AFP)

甲胎蛋白(AFP)是胎儿发育早期由肝脏和卵黄囊合成的一种由591个氨基酸组成的糖蛋白,电泳时位于白蛋白和α1球蛋白之间。新生儿时期AFP很高,到1岁时降至10µg/L~20µg/L,在成人血清中AFP的含量很低。当肝细胞发生恶性变时,AFP含量明显升高,是临床上辅助诊断原发性肝癌的重要指标。

 

辅助诊断

(1)血清AFP是临床上辅助诊断原发性肝癌(简称肝癌)最常用的肿瘤标志物。对于血清AFP≥400μg/L超过1个月,或≥200μg/L持续2个月,在排除妊娠、活动性肝病和生殖系胚胎源性肿瘤后,应高度怀疑肝癌,需做B超检查,必要时做CT/MRI和活组织检查等以明确诊断。血清AFP对肝癌诊断的阳性率一般为70%左右,尚有约30%的肝癌患者AFP检测阴性,因此,不能仅靠AFP来诊断肝癌。检验医学网

(2)血清AFP升高也可见于生殖系胚胎源性肿瘤,如睾丸非精原细胞瘤、卵黄囊瘤、恶性畸胎瘤等。还可见于其他恶性肿瘤,如胃癌,结直肠癌等。

(3)急、慢性肝炎、肝硬化患者血清中AFP可出现不同程度的升高,多在20~200µg/L之间,一般在2个月内随病情的好转而逐渐下降。

(4)妇女妊娠3个月后血清AFP可见升高,主要来源于胎儿。孕妇血清中AFP异常升高,可见于胎儿神经管缺损、脊柱裂、无脑儿等。AFP可由开放的神经管进入羊水而导致其在羊水中含量异常升高。孕妇血清中AFP异常降低,提示胎儿有Down's综合征的风险。因此,孕妇血清和羊水中AFP浓度监测可用于胎儿神经管缺损和Down's综合征的产前辅助诊断。

 

2.癌胚抗原(CEA)

癌胚抗原(CEA)是一种结构复杂的酸性糖蛋白,主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中,是一种较广谱的肿瘤标志物。

 

辅助诊断

(1)血清CEA是一种较为广谱的肿瘤标志物。临床上可用于结肠癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、转移性肝癌等常见肿瘤的辅助诊断。其他恶性肿瘤如甲状腺髓样癌、胆管癌、泌尿系恶性肿瘤等也有不同程度的阳性率。检验医学网

(2)妊娠、结肠炎、结肠息肉、肠道憩室炎、胰腺炎、肝硬化、肝炎、肺部良性疾病和心血管疾病等,血清CEA也可有不同程度的升高,但阳性的百分率较低。

 

3.神经元特异性烯醇化酶(NSE)

烯醇化酶根据α,β,γ三个亚基的组分不同,可分为αα,ββ,γγ,αβ和αγ五种二聚体同功酶。γ亚基主要存在于神经组织,γγ同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有,故命名为神经元特异性烯醇化酶。NSE是一种酸性蛋白酶,参与糖酵解代谢过程。肿瘤组织糖酵解作用加强,细胞增殖周期加快,细胞内的NSE释放进入血液增多。起源于神经内分泌组织的肿瘤如神经母细胞瘤和小细胞肺 癌(SCLC),血清NSE升高。

 

辅助诊断

(1)血清NSE是小细胞肺癌(SCLC)首选标志物之一。小细胞肺癌患者NSE 水平明显高于肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌等非小细胞肺癌(NSCLC),具有辅助诊断价值。并可用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。

(2)血清NSE也是神经母细胞瘤的肿瘤标志物,患者明显升高,而肾母细胞瘤(Wilms瘤)患者较少升高,因此,可用于神经母细胞瘤与Wilms瘤的鉴别诊断。检验医学网

(3)血清NSE升高还常见于神经内分泌细胞肿瘤,如嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤、视网膜母细胞瘤等。

(4)血清NSE在某些神经系统疾病和肺部疾病,如脑膜炎、肺炎等也可见升高,但阳性的百分率较低。

 

4.鳞状细胞癌抗原(SCC)

鳞状细胞癌抗原(SCC)是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的肿瘤相关抗原TA-4的亚单位,存在于子宫颈、肺、食道、头颈部等鳞状细胞癌的胞浆内,是一种检测鳞状细胞癌的肿瘤标志物,特异度较高,但灵敏度较低。

 

辅助诊断

(1)血清SCC是一个主要用于辅助诊断鳞状细胞癌的肿瘤标志物,在宫颈鳞状细胞癌、肺鳞状细胞癌患者的血清中会有升高,其浓度随病情的加重而增高。

(2)血清SCC在其他恶性肿瘤,如头颈部上皮细胞癌、食管癌、鼻咽癌、皮肤癌等也有不同程度的阳性率。

(3)血清SCC在某些良性疾病,如肝炎、肝硬化、肺炎、肺结核、银屑病、湿疹、肾功能衰竭等,也可有不同程度的升高,但阳性的百分率较低。

 

5.细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)

细胞角蛋白是上皮细胞的结构蛋白质,遍及人类上皮细胞,目前已发现20种不同的细胞角蛋白。借助2种单克隆抗体KS19.1和BM19.21,可检测到细胞角蛋白19(CK19)的一个可溶性片段,称为CYFRA21-1,存在于肺癌、食管癌等上皮起源的肿瘤细胞中,是检测非小细胞肺癌(NSCLC)较灵敏的标志物。

 

辅助诊断

(1)血清CYFRA21-1是非小细胞肺癌的首选标志物之一,特别是鳞状细胞癌,具有辅助诊断价值。

(2)血清CYFRA21-1在其他恶性肿瘤,如膀胱癌、食管癌、鼻咽癌、卵巢癌和子宫颈癌等,也有不同程度的阳性率。

(3)血清CYFRA21-1在某些良性疾病,如肝炎、肝硬化、胰腺炎、肺炎、肺结核等也可有一定程度的升高,但阳性的百分率较低。肾功能衰竭可导致血清 CYFRA21-1升高。

 

6.胃泌素释放肽前体(proGRP)

胃泌素释放肽(GRP)广泛分布于哺乳动物胃肠、肺和神经细胞。小细胞肺癌(SCLC)具有神经内分泌特征,癌细胞能合成和释放GRP,但由于其在血清中不稳定,易被降解,很难测定其血清浓度。ProGRP是胃泌素释放肽的前体结构,在血液中较为稳定。已知ProGRP有三种分子结构,其羧基端有一个共同序列区即胃泌素释放肽前体片断31-98(ProGRP-31~98),在血液中稳定表达,是检测小细胞肺癌较好的标志物。

 

辅助诊断

(1)血清ProGRP是小细胞肺癌(SCLC)的首选标志物之一,具有辅助诊断价值。并可用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。ProGRP和NSE联合使用时可提高小细胞肺癌检测的阳性率。

(2)血清ProGRP升高还可见于某些神经内分泌细胞肿瘤,如甲状腺髓样癌。

(3)血清ProGRP在某些良性疾病,如泌尿系统疾病、呼吸系统疾病等也可有不同程度地升高,但阳性的百分率较低。肾功能衰竭可导致血清ProGRP升高。

 

7.糖类抗原125(CA125)

CA125是一种大分子糖蛋白,是用卵巢浆液性囊腺癌细胞株(OVCA433)作抗原制备的单克隆抗体OC125所发现的,存在于上皮性卵巢癌组织中,是目前临床常用的检测卵巢癌的肿瘤标志物。

 

辅助诊断

(1)血清CA125主要用于卵巢癌,特别是上皮性卵巢癌的辅助诊断。还可作为绝经后妇女良、恶性盆腔肿瘤的鉴别诊断指标。

(2)血清CA125在其他恶性肿瘤如肺癌、胰腺癌、结肠癌和其他妇科肿瘤也有一定的阳性率。

(3)血清CA125在某些良性疾病如子宫内膜异位症、慢性盆腔炎、腹膜炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等疾病中也可有不同程度地升高,但阳性的百分率较低。

 

8.糖类抗原15-3(CA15-3)

CA15-3是一种大分子糖蛋白,用一对单克隆抗体(MAb115-D8和MAbDF-3)进行双抗体夹心法来识别,对乳腺癌的辅助诊断有一定的价值。

 

辅助诊断

(1)血清CA15-3是一个主要用于乳腺癌辅助诊断的指标,但在乳腺癌的早期阳性率低,乳腺癌晚期和转移性乳腺癌阳性率较高为70%~80%。CA15-3与 CEA联合检测,可提高乳腺癌诊断的敏感性。

(2)血清CA15-3在其他恶性肿瘤,如肺癌、卵巢癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌等,也有不同程度的阳性率。

(3)血清CA15-3在肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等良性疾病,也可有不同程度地升高,但阳性的百分率较低。

 

9.糖类抗原19-9(CA19-9)

CA19-9是一种大分子糖蛋白,属Lewis血型抗原类肿瘤标志物,是用结肠癌细胞株 SW1116细胞表面分离出来的单唾液酸神经节糖苷脂作为抗原,制成相应的单克隆抗体1116-NS-19-9,用此单克隆抗体识别的肿瘤相关抗原即为CA19-9,是目前临床常用的检测胰腺癌的肿瘤标志物。

 

辅助诊断

(1)血清CA19-9常用于胰腺,胆道等恶性肿瘤的辅助诊断,但特异性不够强。CA19-9测定值的高低与胰腺癌的大小无关,但是高于10000U/mL时,几乎均存在外周转移。

(2)血清CA19-9在胃癌,结肠癌,肝癌也有一定的阳性率。

(3)血清CA19-9在某些良性疾病如肝炎、胰腺炎、胆管炎、胆囊炎、肝硬化等疾病也有不同程度的升高,注意与恶性肿瘤鉴别。

(4)3%~7%的患者为Lewis抗原阴性血型结构,不表达CA19-9,因此这些患者CA19-9检测结果常为阴性。

 

10.前列腺特异性抗原(PSA)

前列腺特异性抗原(PSA)是存在于在前列腺液及精液中含有一种分子量大约为34000的精液特异性蛋白质。1979年从前列腺组织中提取并纯化了这种蛋白质,由于这种蛋白只在前列腺组织中存在,被命名为前列腺特异性抗原。

 

辅助诊断

人体血清样本中的总前列腺特异性抗原(tPSA),临床上主要用于前列腺疾病的辅助诊断及鉴别诊断等;血清样本中的游离前列腺特异性抗原(fPSA),fPSA/tPSA的比值可用于前列腺癌和良性前列腺增生的鉴别诊断。

 

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