在前面的《 举足轻重的谷胱甘肽还原酶》、《甘油三酯测定的意义》、《谷胱甘肽测定的意义和方法》等文章中，我们零星给大家介绍了不少生化方面的知识。今天我们再给大家说说生化中的重头戏-三羧酸循环（TCA）。其大名和重要性相信大家都耳熟能详，但它的发现过程可能不是所有人都清楚，今天我们就好好聊聊。
三羧酸循环中零碎知识点太多，背诵起来实在令人抓狂, 在这里先给大家奉上一个神奇的顺口溜:
乙酰草酰成柠檬，柠檬异成α-酮。
琥酰琥酸延胡索，苹果落在草丛中。
咋样？正为背诵三羧酸循环发愁的童鞋们有没觉得这个顺口溜正好巧妙地串联起三羧酸循环中的各个关键点，让这个在线粒体基质中发生的反应链，顿时变得简单明了起来？
三羧酸循环作为糖、蛋白质、脂肪代谢相互转化与联系的枢纽，是所有需氧生物代谢中的重要环节，是公认的代谢理论里程碑式的发现。该循环的发现者汉斯﹒阿道夫﹒克雷布斯（Hans Adolf Krebs）也因此获得了1953年的诺贝尔生理或医学奖，甚至这一发现还以他的名字命名为Krebs循环。
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举世闻名的三羧酸循环到底是如何发现的呢？Krebs博士毕业后便一直致力于弄清楚生物代谢过程，1932年，他发现了尿素循环，在这一过程中有机体将废弃的氨基酸分解形成尿素（尿素是哺乳动物尿液的主要成分）。
尿素循环（鸟氨酸循环）
然鹅，好事多磨，天有不测风云，就在Krebs的研究渐入佳境时，德国纳粹主义爆发，有着犹太人血统的Kerbs一家人只能流亡英国。Krebs虽行医多年，但在异乡英国却始终拿不到从医许可证，无奈之下，他只能彻底放下手术刀，在剑桥大学从事一些基础医学的研究，但没想到是，他纯粹的研究反而导致了重大的发现。这或许就是人们常说的：上帝关上了一扇门，必然会为你打开另一扇窗。你失去了一种东西，必然会在其他地方收获另一个馈赠？总之，Krebs 捡到宝了。
以点连线，半明半暗的糖代谢彻底曝光
1933年，Krebs翻阅了一篇研究营养物质代谢的文献，并将文献中提到的代谢产物一个个列在纸上在Krebs眼中，这些代谢物就似四散的珠子，是需要一条线将它们串联起来的，如此才能揭示物质代谢的本来面貌。（这比喻让小编想起了自己串珠的业余爱好，看着自己串好的美丽珠串确实很有成就感，没准哪天小编也大彻大悟，琢磨出个啥循环？哈哈，YY一下）。
而在认真研究过前人资料后，他发觉这条代谢反应链若要形成循环，顺乌头酸和草酰乙酸间还缺少最后一块拼图。Krebs再次查阅文献却找不到丝毫线索，但他并未就此放弃，在接下来的4年时间里，他集中精力，全力寻找循环中缺失的那一种物质。
嗯，科研确实需要锲而不舍的毅力，转机发生在1937年，Krebs和同事在实验室中对一个刚刚杀死的鸽子进行试验，他们将鸽子的胸部肌肉放置在悬浮液中，然后观察接下来的半个小时内组织的代谢率的变化趋势。有趣的是，当他们在组织中加入柠檬酸盐的时候，鸽子胸部组织的代谢率明显降低，存活时间可比正常情况下长3倍。而其他的一些实验也发现，在自然情况下，柠檬酸的循环式出现都伴随着能量的代谢过程（ATP的释放）。至此，Krebs才终于确定了循环链缺失的物质就是柠檬酸。
柠檬酸
Krebs认真总结了前人和自己的发现，并得出以下结论：三羧酸循环的起始物为乙酰CoA，它不仅是糖氧化分解的产物，也是蛋白质和脂肪的氧化产物，而三羧酸循环，正是大分子物质相互转化的中枢途径。自此，食物在体内进入柠檬酸循环后步步为营的代谢过程终于昭然天下，三大营养物均遵循这一循环被最终氧化成二氧化碳和水，物质代谢图景终是呈现出全貌。
很快，Krebs将这一发现整理成论文，投稿至Nature杂志，满心期待着能顺利发表，然而，他没有等来审核通过的通知，却等来了Nature的拒信。信中内容如下：“非常抱歉地通知您，Nature期刊在未来的7、8周后已经收到了充足的稿源，没有多余的排版空间，后续投稿只能推迟发表。如果您不介意等待，我们可以在当前文章排完之后再考虑接收您的文章。我们现在先将文章退还给您，以备您转投其它杂志。”显然，这个“排版已满，请稍后”态度，充分反映出Nature编辑认为Krebs的新发现并不重要，至少没有重要到立刻发表的程度。
而Krebs的科研生涯一向顺风顺水，这次稿件被拒着实出乎意料，果然是好事多磨啊。Krebs认为三羧酸循环意义是不言而喻的，Nature拒稿的举措只能说明该杂志不识货，于是硬气的Krebs将论文"Therole of citric acid in intermediate metabolism in animal tissues"转投在荷兰杂志Enzymologia上。很快，该文章就得以发表，且在科研界引起了巨大的轰动。
三羧酸循环，不仅解释了细胞获能途径，揭开了营养物质氧化分解过程的神秘面纱，成为了细胞代谢领域中又一个Breakthrough,后续还被写入教科书成为众人学习的对象。再次致敬经典：
接着1953年，Krebs因发现了三羧酸循环和 Fritz Albert Lipmann（阐明了辅酶A在代谢过程中的重要作用）分享了诺贝尔生理学或医学奖。名至实归，终于守得云开见月明。
如今，Krebs所发现的三羧酸循环已过了近一个世纪，经受住了岁月和历史的考验，而我们所用的教科书上还是他当时发现的那般模样，至今尚无人能推翻和改变这一代谢过程。而Krebs本人也没有停下科研的脚步，一直到1981年于牛津医院逝世，他还在思考着生命的新陈代谢。
好了，这就是关于三羧酸循环发现的全过程，不知大家对此有何感想呢？欢迎评论！
