人类的大脑对葡萄糖的“胃口”很大，消耗人体日常需求量的五分之一。它还需要氧气和其他营养物质，对酒精和吗啡等药物反应迅速。它甚至允许转移性癌细胞从血液中滑入，使用研究人员尚不了解的后门。
但是大脑特别擅长阻止大多数抗癌药物的进入。血脑屏障（BBB）是一种独特的血管组合，可以过滤进出大脑的东西，是造成这种怪癖的原因。这也是为什么在身体其他部位起作用的癌症治疗在针对大脑时通常会失败的主要原因。
事实上，许多关于这类药物的研究可能从一开始就注定失败。明尼苏达州罗彻斯特梅奥诊所的神经肿瘤学家和放射学家Jann Sarkaria说：“临床试验一直在进行，而已知的药物没有很好的脑渗透能力，如果我们不关注大脑渗透问题，它们注定会失败。”
目前针对脑肿瘤的治疗方法——外科手术、放疗和化疗——对于大多数患有脑肿瘤的人来说都是短暂的，因为他们的生存时间通常以月为单位。研究人员和制药公司正在努力寻找一种既能通过血脑屏障攻击肿瘤，又能保护大脑其他部位免受伤害的治疗方法。
大脑对周围环境的变化特别敏感，这使得血脑屏障对维持大脑健康至关重要。构成血脑屏障血管壁的内皮细胞紧密地缠绕在一起，以至于大多数水溶性和脂溶性分子都无法通过它们之间的空隙。它们被包裹在称为周细胞的异常大量的细胞中，这些细胞为血管提供支持。这些细胞还与大脑中的其他细胞相互作用，包括星形胶质细胞、神经元和免疫细胞。
将血脑屏障描述为屏障有点误导，因为血脑屏障不是一堵静止的墙。相反，它会主动将选定的分子泵入或泵出大脑。各种类型的转运蛋白从血液中吸收葡萄糖和铁等基本物质，然后将这些物质输送到大脑。即使药物确实能够通过血脑屏障，研究人员也需要弄清楚如何将它们保留在那里。许多进入大脑的癌症药物会被活跃的“外排”泵迅速踢出。分子靶向药物激酶抑制剂可能受到特别的影响，许多公司正在努力解决候选脑癌药物的外排问题。
然而，当肿瘤开始生长时，BBB的结构就开始出现裂缝。癌细胞分泌分子，打开内皮细胞之间的紧密连接并破坏泵。同时，癌细胞开始接管血管，尽可能地吸收氧气和营养物质，并且疯狂地成长，在中枢神经系统的血脑屏障基本上被每一个肿瘤打破了。如果血脑屏障完全崩溃，药物就能轻易进入大脑。不幸的是，大部分肿瘤周围的血脑屏障区域仍然完好无损，足以阻止药物以足够的浓度通过以消灭癌症。
研究人员正在研究通过血脑屏障的药物传播的新策略。Lockman说，可以轻易通过的分子往往是小的，在脂质中有很高的溶解度。这使得通过血脑屏障对那些大的、脂质不溶性的生物药物来说是一个特别的挑战，这些药物已经改善了许多其他类型癌症的治疗效果。例如，单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）成功用于靶向突变导致HER2蛋白过度表达的乳腺癌，它通过血脑屏障的速度比大多数神经活性药物慢得多，比尼古丁慢约80万倍。
一种策略是将这种药物与一种蛋白质片段包装在一起，这种蛋白质片段已经过优化，以驱动通过血脑屏障运输分子的泵。这种名为xB3-001的药物是由加拿大的Bioasis技术公司开发的，它由附着在曲妥珠单抗上的一段转铁蛋白组成。曲妥珠单抗帮助药物通过血脑屏障攻击已经扩散到大脑的表达HER2的乳腺癌。该公司目前正在寻求临床试验的批准。
继发性脑瘤的血管(绿色)
另一种策略是开发一种高效且保持良好状态的载体。洛杉矶南加州大学的化学工程师Mark Davis说，与小分子候选药物不同，其性能必须从头开始评估，将经批准的抗癌药物与各种载体相结合的设计可以进行稳定的测试和调整。他的团队已经精心研制出了纳米颗粒药物，这些药物在临床上有望用于治疗其他类型的肿瘤，现在他们正在研发一种结合蛋白质的药物，帮助分子通过血脑屏障与抗癌药物结合。在临床前工作中，为了应对已经扩散到大脑的乳腺癌，Davis的团队正在优化这种药物载体，它们不仅要通过血脑屏障，还要立即分解，释放出曲妥珠单抗和化疗药物的组合物。
研究人员还尝试使用一种称为对流增强传递的方法，将药物通过血脑屏障进行物理泵送。当一种药物被简单地注射进大脑时，它会触及毛细血管，并几乎立即停止。为了解决这个问题，研究人员可以插入多端口导管，使药物能够在足够的压力下注入大脑，促使其在数小时内流入肿瘤。尽管III期临床试验未能显示出治疗脑肿瘤的疗效，但该策略仍在至少10次早期试验中使用其他药物进一步测试。
脑癌的该领域的研究人员正在密切关注聚焦超声的临床试验，这种技术建立在广泛使用的超声诊断方法的基础上，并提供了高度局部化和BBB非侵入性弱化的潜力，从而使药物通过。接受者注入气体微泡，当受到严格控制的低功率超声光束的冲击时，可以暂时打开BBB，这种破坏有助于同时输注的抗癌药物的通过。那么如何提高渗透率呢？超声波束在BBB周围产生压力波。当高压阶段到来时，气泡压缩的程度远远超过周围的流体，因为流体几乎是不可压缩的，然后当低压阶段到来时，气泡会膨胀回来。血管壁膨胀和收缩，血管细胞之间的紧密连接打开。
通过在治疗期间通过超声被动监测治疗之前结合MRI和大脑的详细建模，我们可以准确地知道我们是否在正确的区域内有超声波束，与气泡重叠。聚焦超声是一种平台技术：人们可以用于许多不同疗法的工具，科学家们试图一次性解决这个问题，不必为所有事情都去解决这个问题。研究者们正在继续努力使这些治疗设备更便宜，更容易使用。
参考文献：Getting cancer drugs into the brain. Nature Outlook: Brain cancer. 2018
