疱疹病毒microRNAs在基因治疗的应用–免疫逃避策略

细胞和器官移植是医学的一大进步,对于患有遗传性疾病的病人,细胞移植是恢复其细胞功能的有效途径。但也存在移植排斥的风险,受体会对非自体抗原产生免疫反应,影响移植细胞的存活。很多情况下,患者可能需要终生使用免疫抑制药物治疗。一种减少移植排斥的方法可能涉及到使用免疫逃避分子,这些分子在移植细胞的表达可能会破坏宿主的免疫系统。研究免疫逃避一种流行的方法是使用病原体研究策略,病毒尤其擅长于对其宿主免疫功能的开发和调节,许多病毒编码干扰并调节宿主免疫系统的蛋白质。疱疹病毒科的成员是能够建立终身潜伏期的病毒的主要例子,它们与宿主共同进化,通常不会对它们的自然宿主造成伤害。为了建立和维持潜伏期,疱疹病毒有各种各样的免疫逃避分子。疱疹病毒miRNAs在免疫逃避中的作用最近才得到关注,如下讨论几种疱疹病毒与免疫逃避的关系。

 

microRNAs-gene

 

  1. 人类疱疹病毒4 (EBV)

 

EBV编码的miRNA目前已确定的有44个,过去大多数研究集中在其诱导肿瘤发生中的作用。根据miRNAs在基因组的位置命名为3个集群:BART-1; BART-2和BHRF1。每个集群选择性表达扮演不同的角色,参与各种病毒过程。

 

BART-1 miRNAs具有最大的多样性,影响病毒复制、活化和凋亡。最近,一些成员如miR-BART1, miR-BART2, miR-BART6-3p被证明参与了免疫逃避。BART-2 miRNAs 主要涉及到宿主细胞转化和细胞凋亡的预防,此集群似乎只有miR-BART15参与免疫逃逸,通过降解mRNA, miR-BART15 降低炎症小体亚基NLRP3的合成。BHRF1集群主要致力于免疫逃避。miR-BHRF1-2靶向组织蛋白酶B的mRNA, miR-BHRF1-3降低T细胞吸引趋化因子CXCL-11/I-TAC的mRNA水平和蛋白质合成。与免疫逃避有关的EBV miRNAs主要集中于对抗原处理的干扰和细胞因子/趋化因子的调控, 这可能有助于提高病毒逃避宿主免疫系统的效率。

 

  1. 人巨细胞病毒 (HCMV)

 

基于在基因组中的位置,HCMV miRNAs被指定为UL或US miRNAs。与EBV相比,HCMV miRNAs的研究较少,很多工作都集中在不同感染阶段的miRNAs水平,功能研究较少。最近一些研究提供了这些miRNAs作用靶标的更多信息,以及参与病毒复制的几个调控途径。

 

 

一些HCMV miRNAs证明与免疫逃避有关,研究最多的是hcmvmiR-UL112-1,它可以通过降解MICB mRNA来降低NK细胞的识别能力,还能够通过直接靶向促炎细胞因子IL - 32的mRNA来调节细胞因子表达。HCMV miRNAs具有涉及广泛的免疫逃逸机制的细胞靶点,对抗原表达的干扰主要是促进T细胞和NK细胞的逃避。然而,在HCMV感染中miRNAs的许多生物学作用还尚未被发现。 Meshesha等人确定了六个 miRNAs(miR-US29-1, miR-US22-1, miR-UL69-1 and miR-UL59-1),但到目前为止,它们在病毒感染的靶标和作用还都不得而知。miR-US25-1的目标已经确定,但是生物相关性还未确定。所以,HCMV免疫逃逸的机制还有许多等待开发,阐明这些miRNAs的功能非常有价值。

 

  1. 单纯疱疹病毒(HSV)

 

HSV miRNAs既没有像没有EBV组成集群,也没有像HCMV在基因组中形成指定的组。HSV中的大多数pre-miRNAs都位于基因组的小片段,HSV-1和HSV-2分别编码27和24个成熟的miRNAs。大多数miRNAs证实在激活或病毒感染潜伏期高度表达,但细胞靶标尚未得到证实。一些研究阐明HSV miRNAs的功能涉及免疫逃避, Duan等人发现 hsv1-miR-H6降低人角膜上皮细胞中IL - 6的合成。HSV编码miRNAs参与免疫逃逸,可降低细胞因子表达量和NK细胞活化配体数量。然而,只有小部分的HSV miRNAs被深入研究。

 

 

病毒miRNAs作为一个强有力的监管基因表达的调控者,导致病毒的发病机理,最近才引起人们的注意。病毒miRNAs参与许多重要过程,如复制、潜伏和生存。疱疹病毒科的一些病毒与癌症有关,病毒miRNAs的功能研究主要集中在他们参与重要的凋亡,分化和复制路径。可以想象的是,免疫逃逸可能会导致某些病毒的致瘤能力。一个单独的miRNA可以有超过100个不同的靶标,特定的miRNA对免疫逃避的贡献应该引起我们的注意。相对简单的方法是在病毒载体中加入miRNA编码组件,miRNAs可能成为探索基因治疗的方法的强大工具。

 

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