生物评论周报第132期:庄小威团队首次实现基因组规模的染色质3D组织成像

 

1、庄小威团队首次实现基因组规模的染色质3D组织成像

 

2020年8月20日,来自哈佛大学的庄小威和Bogdan Bintu等研究人员合作在《细胞》杂志在线发表了标题为“Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin.”的研究论文,他们开发了一种在基因组规模对染色质的3D组织和转录活性进行成像的技术。

 

研究人员表示,染色质的3D组织可调节许多基因组功能,包括从基因表达到DNA复制。生化和成像的研究揭示了各种规模的复杂染色质结构。尽管高通量测序的方法丰富了人们对3D基因组结构的了解,但它们只能提供成对染色质基因座的关联信息,而不能提供单个基因座的直接空间位置信息。

 

染色质3D组织成像

Fig 1.来源cell

 

基于成像的方法可以直接检测单个细胞中染色质基因座的空间位置,且检测效率很高。但是,目前能够在单个细胞中成像的基因组位点数量仍然有限,因此仍然缺少单个细胞中整个染色体的高分辨率视图,更不用说单个细胞中染色质组织的基因组规模图谱。

 

因此,研究人员开发了一种成像技术,可用于以高基因组通量可视化单个细胞中多个尺度的染色质组织。首先,研究人员证明了通过顺序杂交对数百个基因组位点进行的多重成像,并可以对整个染色体进行高分辨率构象追踪。接下来,研究人员报道了一种荧光原位杂交(MERFISH)的技术用于基因组规模的染色质跟踪,并演示了同时成像的1000多个基因组位点和1000多个基因的初生转录本以及具有里程碑意义的核结构。

 

使用这项技术,研究人员可以表征染色质结构域、区室和跨染色体相互作用以及它们与单细胞转录的关系。研究人员认为这种高通量、多尺度和多模式成像技术具有广泛应用前景,并可在天然结构和功能背景下提供染色质组织的完整图谱。

 

(评论: 这也让让研究人员对染色质的不同区域,以及染色质的反式结合有更好的理解。可想而知肺癌难根治的原因。)

 

文章来源:

Jun-Han Su, Pu Zheng et al, Genome-Scale Imaging of the 3D Organization and Transcriptional Activity of Chromatin. Jun-Han Su, Pu Zheng, DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.032. Cell:《细胞》IF:36.216

 

2、Science:琥珀酸能够失活GSDMD并阻止细胞焦亡

 

2020年8月20日,来自美国马萨诸塞大学医学院Katherine A. Fitzgerald研究团队在《科学》上发表了标题为“Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis.”的研究进展,他们发现琥珀酸使胃泌素D(GSDMD)失活并阻止细胞焦亡。

 

琥珀酸

Fig 2. 来自Science

 

他们通过将富马酸酯作为细胞焦亡的抑制剂来扩大这些观察结果。他们发现,递送至细胞或内源性富马酸的富马酸二甲酯(DMF)在临界半胱氨酸残基处与GSDMD反应形成S-(2-琥珀酰)-半胱氨酸。GSDMD琥珀酸阻止其与胱天蛋白酶的相互作用,限制其加工、寡聚和诱导细胞死亡的能力。在小鼠中,通过靶向GSDMD,DMF的给药可防止LPS休克并减轻家族性地中海热和实验性自身免疫性脑炎(EAE)。

 

总而言之,这些发现确定了GSDMD是富马酸盐的靶标,并揭示了基于富马酸盐的疗法(包括用于治疗多发性硬化症的DMF)的作用机制。

 

据介绍,活化的巨噬细胞经历代谢转换为有氧糖酵解,从而积累了改变免疫应答基因转录的Krebs循环中间体。

 

(评论:揭示富马酸盐阻断细胞焦亡机制 )

 

文章来源:Fiachra Humphries, Liraz Shmuel-Galia et al, Succination inactivates gasdermin D and blocks pyroptosis,DOI: 10.1126/science.abb9818, Science:最新IF:41.037

 

3、Cell Stem Cell:下一代Wnt替代品可支持类器官生长

 

2020年8月19日,来自美国斯坦福大学医学院K. Christopher Garcia团队在《细胞—干细胞》上发表了标题为“Next-Generation Surrogate Wnts Support Organoid Growth and Deconvolute Frizzled Pleiotropy In Vivo.”的研究论文,开发出下一代Wnt替代品,可支持类器官生长。

 

研究人员设计和工程化了水溶性且Fzd亚型特异性的“下一代替代品”(NGS)Wnt,其可与Fzd和Lrp6异源二聚体。NGS Wnt支持长期扩增多种不同类型的类器官,包括肾脏、结肠、肝细胞、卵巢和乳房。NGS Wnts在类器官扩增和单细胞类器官生长方面优于Wnt3a条件培养基。

 

Wnt替代品

Fig 3.来源Cell Stem Cell

 

Fzd亚型特异性NGS Wnt的体内给药表明,Fzd5和/或Fzd8受体的激动作用可以促进成人肠道隐窝的增殖,而广谱的Fzd受体则可以诱导肝区形成。

 

因此,NGS Wnt提供了一个统一的类器官扩增方案以及一个实验室“工具箱”,可用于剖析Fzd亚型在干细胞生物学中的功能。

 

据介绍,由于Wnt信号在干细胞动态平衡中的基本功能,其在再生医学中的潜力尚未开发。但是,Wnt脂化和Wnt-Fzd交叉反应已阻碍了Wnt的转化应用。

 

(评论: 也有可能是再生医学中的潜力股。)

 

文章来源:

Yi Miao, Andrew Ha, Wim de Lau et al, Next-Generation Surrogate Wnts Support Organoid Growth and Deconvolute Frizzled Pleiotropy In Vivo. DOI: 10.1016/j.stem.2020.07.020 .Cell Stem Cell:最新IF:21.464

 

每日生物评论
特色荧光检测服务促销

发表评论

:?: :razz: :sad: :evil: :!: :smile: :oops: :grin: :eek: :shock: :???: :cool: :lol: :mad: :twisted: :roll: :wink: :idea: :arrow: :neutral: :cry: :mrgreen: