1．Cell：来自活化PMN细胞的外泌体竟是导致慢性阻塞性肺病的致病元凶
影响因子：31.398
美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现了一种新的、以前未报告的致病实体，它是慢性阻塞性肺病（COPD）患者肺部慢性炎症和组织损坏之间的基本环节。慢性阻塞性肺病（COPD）是世界上第四大死因。
这种致病实体是由活化的多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte， PMN）分泌的外泌体（exosome）。外泌体是一种微小的亚细胞颗粒。当将从活化的PMN细胞收集的外泌体灌注到健康小鼠的肺部中时，它们导致COPD肺部组织损伤。
值得注意的是，这些研究人员还收集了来自人类COPD患者和新生的患有支气管肺发育不良的重症监护病房婴儿的肺液中的外泌体；当将这些来自人体的外泌体灌注到健康小鼠的肺部时，它们也会引起COPD肺部组织损伤。这种损伤主要来自人肺部PMN细胞分泌的外泌体。
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这项研究还提出了干扰PMN细胞分泌的外泌体的致病作用的治疗策略：
（1）破坏NE与外泌体之间的离子结合，从而将NE驱逐出去并让它对α1-抗胰蛋白酶变得敏感；
（2）抑制外泌体表面上的整合素Mac-1可阻断胶原蛋白结合；
（3）利用小分子化合物直接抑制外泌体表面上的NE。
（评论：这份研究提供了第一个证据表明一种确定的非传染性亚细胞实体在从人体转移到小鼠时能够再现疾病表型。对未来的研究产生深远的影响。）
文献来源：
Kristopher R. Genschmer, et al.Activated PMN Exosomes: Pathogenic Entities Causing Matrix Destruction and Disease in the Lung.Cell, Vol. 176, Issues 1-2, p113–126.e15
2.Cell：UBQLN4抑制同源重组并在侵袭性肿瘤中过表达
影响因子：31.398
特拉维夫大学的一项新研究发现，一种名为泛素4（ubiquilin-4）的蛋白质水平升高是基因组不稳定的新生物标志物。
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作者在具有常染色体隐性遗传综合征的家族中发现了有害的UBQLN4突变，这种综合症与基因组不稳定性疾病有关。UBQLN4缺乏导致对基因毒性应激的敏感性增加和DNA双链断裂（DSB）修复延迟。UBQLN4的缺失导致MRE11的染色质保留，促进体外和体内的非生理性HRR活性。相反，UBQLN4过表达抑制HRR并有利于非同源末端连接。此外，作者发现UBQLN4在侵袭性肿瘤中过度表达。与这些肿瘤中的HRR缺陷一致，UBQLN4过表达与PARP1抑制剂敏感性相关。
（评论：UBQLN4通过从损伤的染色质中去除MRE11来减少HRR活性，从而为过表达UBQLN4的肿瘤中的PARP1抑制剂治疗提供渠道。）
文献来源：
Jachimowicz RD，et al.UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors.Cell. 2018 Dec 21. pii： S0092-8674(18)31516-2.
- Cell：给Cas9一个开启开关，从而更好地控制CRISPR基因编辑
CRISPR基因编辑系统的先驱之一Jennifer Dounda教授在内的加州大学伯克利分校的研究团队，采用一种称为循环排列（circular permutation）的方法对Cas9的蛋白结构进行改造。改造过的Cas9蛋白只有在特定蛋白酶存在的情况下才会被激活，它被命名为蛋白酶感知Cas9（ProCas9）。ProCas9中被植入了一个特定的多肽链，这种多肽链只能被存在于癌症细胞或者感染性病毒和细菌中的蛋白酶切割。只有接受切割过的ProCas9才具有活性，从而在特定细胞中完成基因编辑。
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人们对CRISPR技术的疑虑之一是它的脱靶效应，因为Cas9有可能在除了指定位点之外的基因组其它区域产生基因编辑，这将带来不可预估的副作用。因此，增强CRISPR基因编辑系统的特异性是临床研究的一个重要方向。
（评论：这为Cas9提供了一层安全保障，让它们能够完成精准切割）
文献来源：Oakes and Fellmann et al. CRISPR-Cas9 Circular Permutants as Programmable Scaffolds for Genome Modification. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2018.11.052.
