生物评论周报191期-Nature:免疫谜题,曝光DNA错误修复的原因

1、Nature:免疫谜题,曝光DNA错误修复的原因

2021年11月24日,来自法国国家卫生研究院Bernardo Reina-San-Martin团队在《自然》杂志上发表了题为“Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification. “的研究论文,Fam72a在抗体多样化过程中增强易错的DNA修复。

研究人员表示,高效的体液反应依赖于DNA损伤、诱变和易错的DNA修复。B细胞受体的多样化通过体细胞高突变和类开关重组开始,由激活诱导的胞苷脱氨酶AID)介导的DNA胞苷脱氨,以及随后由尿嘧啶DNA糖基化酶(UNG)和错配修复蛋白切除产生的尿嘧啶。尽管DNA中出现的尿嘧啶被准确地修复,但在体细胞超突变和类别转换重组的背景下,这些途径是如何被合用来产生突变和双链DNA断裂的,尚不清楚。

研究人员对参与类别转换重组的基因进行了全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选,并确定了FAM72A,一种与UNG(UNG2)的核异构体相互作用并在几种癌症中过表达的蛋白质。结果表明,FAM72A-UNG2的相互作用控制着UNG2的水平,由于UNG2的上调,类别转换重组在Fam72a-/-B细胞中出现缺陷。此外,结果显示体细胞超突变在Fam72a-/-B细胞中减少,并且在UNG2上调后其模式发生倾斜。

研究结果与一个模型一致,即FAM72A与UNG2相互作用,通过触发其降解来控制其生理水平,调节尿嘧啶切除的水平,从而调节易错和无错DNA修复之间的平衡。这些发现对肿瘤发生有潜在的影响,因为Fam72a的过量表达所介导的UNG2水平的降低会使平衡转向诱变性DNA修复,使细胞更容易获得突变。

 

(评论:通过调控UNG的蛋白水平,FAM72A的存在导致AID可以充分发挥其“诱变剂”的作用,引发B 细胞免疫球蛋白编码区域的突变,从而介导高亲和力抗体以及不同亚型抗体的产生。)

文章来源:

Rogier, Mlanie, Moritz et al,  Fam72a enforces error-prone DNA repair during antibody diversification, DOI: 10.1038/s41586-021-04093-y, Nature:最新IF:43.07

 

2、Nature:世界范围的火灾频发与食草动物灭绝有关系

2021年11月25日,来自美国耶鲁大学Allison T. Karp等研究人员在《科学》杂志上发表了题为“Global response of fire activity to late Quaternary grazer extinctions.“的研究成果,揭示火灾活动对第四纪晚期食草动物灭绝的全球反应。

据悉,由于气候的影响,火灾活动在全球范围内变化很大,但在广泛的时空尺度上,食草动物对火灾活动的可能影响是未知的。

不同大洲间火灾活跃度

研究人员利用第四纪晚期大型食草动物灭绝作为全球排除实验,来研究草地生态系统古火活动(通过木炭指标)对灭绝严重程度大陆差异的反应。草地生态系统的火灾活动随着食草动物的灭绝而增加,在遭受最大的食草动物损失的大陆上有较大的增加;食草动物的减少没有这种影响。这些变化表明,食草动物可以对火灾产生地球系统规模的影响,在预测过去和未来全球火灾活动的变化时,应明确考虑食草动物的影响。

 

(评论:道理应该很简单食草动物的进食行为会减少可燃物的数量,避免了火灾的发生。)

文章来源:

Allison T. Karp, J. Tyler Faith et al, Global response of fire activity to late Quaternary grazer extinctions, DOI: abj1580, 最新IF:41.037

 

3、Cell:卵子和精子形成过程中发生基因突变的新机制

2021年11月17日,来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Maria Jasin和Scott Keeney研究团队在《细胞》杂志发表了题为“De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines.“的研究成果,提出小鼠生殖系重组热点的从头缺失和复制。

据悉,许多 DSB在减数分裂期间出现以启动同源重组。

DNA 双链断裂 (DSB)后通常被忠实地修复,他们发现了一种不同类型的突变事件,其中通过连接来自单个热点内或相同或不同染色单体上相邻热点的两个紧密间隔的 DSB(双切割)的末端形成缺失。在没有 ATM 激酶的情况下,DSB 形成失调时缺失发生在正常减数分裂过程更频繁。染色体同系物之间的事件表明多染色单体损伤和中止的间隔修复。一些缺失包含来自其他热点的 DNA,表明远距离位点的双切割为插入诱变创造了底物。双切口末端连接也可以产生串联重复或染色体外环。他们的研究结果强调了 DSB 调控的重要性,并揭示了以前隐藏的减数分裂诱变可能影响人类健康和基因组进化的潜力。

 

 

(评论:这项研究使我们能够在分子水平上更多地了解减数分裂。我们对它出错时发生的事情有了新的认识。)

文章来源:

Agnieszka Lukaszewicz, Julian Lange et al, De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines.DOI: 10.1016/j.cell.2021.10.025, Cell:最新IF:36.216

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