L1A：DR3 通路是免疫调节领域一个有前途的前沿，为各种自身免疫性疾病、炎症性疾病和癌症的新型治疗干预提供了见解。本技术说明探讨了 TL1A：DR3 信号转导的复杂机制、其生理作用及其在临床环境中的潜在应用。通过阐明这条通路的复杂性，研究人员和临床医生可以利用其治疗潜力来彻底改变免疫相关疾病的治疗格局。
TL1A 和 DR3 的生物学
TL1A，也称为血管内皮生长抑制剂 （VEGI）-251 或 TNFSF15，是肿瘤坏死因子 （TNF） 超家族的成员。TL1A 及其受体死亡受体 3 （DR3），也称为 APO-3、LARD、TRAMP 和 WSL-1，因其在调节免疫反应中的关键作用而受到关注。TL1A：DR3 通路是先天免疫和适应性免疫之间串扰的关键介质，影响免疫细胞活化、分化和细胞因子的产生。
TL1A 表达为三聚体 II 型跨膜蛋白，随后通过 TNF α转换酶 （TACE） 等金属蛋白酶的作用以可溶性蛋白的形式释放。它与受体 DR3 结合，启动下游信号转导级联反应，最终产生不同的细胞反应。多种途径导致炎症、细胞凋亡或坏死。TL1A 结合通过 TNFR 相关死亡结构域蛋白 （TRADD） 激活 DR3 信号转导，触发衔接蛋白和激酶（如 TRAF2 和 RIP1）的募集，从而导致 NF-κB 和 AP-1 等转录因子的激活。随后的基因表达改变驱动 T 细胞的增殖、促炎细胞因子的产生和 T 辅助细胞亚群的分化。此外，TL1A：DR3 信号转导影响调节性 T 细胞 （Treg） 的功能，进一步塑造免疫稳态。或者，DR3 可以通过 Fas 相关死亡结构域 （FADD） 发出信号，募集细胞质分子 RIP1 和 RIP3，从而激活 caspase 通路，诱导细胞凋亡或坏死性凋亡。
图 1.TL1A：DR3 的信号通路。改编自 Xu， WD， et.al.2022 （1）.
诱饵受体 3 （DcR3） 是 TNF 受体超家族的可溶性成员，通过充当竞争性抑制剂、与 TL1A 结合并阻止其与功能性受体 DR3 相互作用来复杂地调节 TL1A 生物学。通过这种机制，DcR3 有效抑制 TL1A 介导的信号通路，从而减弱免疫反应，并有助于免疫调节和耐受。此外，DcR3 与自身免疫性疾病和癌症的发病机制有关，其失调可能会破坏免疫稳态并促进疾病进展。
TL1A：DR3 通路在各种生理环境中发挥多效性作用，包括免疫耐受、组织修复和宿主防御。在健康方面，它通过协调适当的免疫反应来促进免疫监视和感染的解决。然而，TL1A：DR3 信号转导失调与类风湿性关节炎、炎症性肠病和银屑病等自身免疫性疾病的发病机制有关，突出了其在免疫介导性疾病中的重要性。
图 2.TL1A 在先天性和适应性免疫反应之间架起桥梁，是自身免疫和炎症病症的关键驱动因素，包括克罗恩病 （CD）、类风湿性关节炎 （RA）、强直性脊柱炎 （AS）、原发性胆汁性肝硬化 （PBC）、哮喘和溃疡性结肠炎 （UC）。改编自 Aiba， Y 和 Nakmura， M，2013 （2）。
治疗意义
靶向 TL1A：DR3 通路对于减轻自身免疫和炎症性疾病中的异常免疫反应具有巨大的治疗前景。主要使用抗体的旨在调节 TL1A 活性或阻断 DR3 信号传导的药物干预在临床前研究和早期临床试验中显示出令人鼓舞的结果。与传统免疫抑制疗法相比，通过选择性地操纵该通路，有可能恢复免疫平衡并改善疾病严重程度，提高特异性并减少不良反应。
另一方面，使用 DR3 激动剂共刺激耗竭细胞在 T 细胞功能减弱的肿瘤环境中可能有益 （3）。虽然很明显，阻断免疫检查点抑制剂相互作用（如 PD-1：PD-L1）可以恢复 T 细胞功能，但可能需要其他策略来解决免疫检查点阻断治疗失败的情况。此外，免疫检查点阻断与 DR3 激动剂的组合可能比单独使用单一疗法更有效。
药物发现创新
BPS Bioscience 通过为 TL1A：DR3 通路的研究提供关键解决方案来支持药物发现。
| 产品名称 | 货号 | 规格 |
| TL1A 反应性荧光素酶报告基因 Jurkat 细胞系 | BPS-78811 | 2 vials |
| 抗 TL1A 中和抗体 | BPS-101729 | 50 µg / 100 µg |
| TL1A、His 标签、Avi 标签重组蛋白 | BPS-101880 | 100 µg / 500 µg |
该细胞系是一种 TL1A 反应性 DR3/NF-κB 荧光素酶报告基因 Jurkat 细胞系，在 NF-κB 反应元件的控制下表达萤火虫荧光素酶，具有稳定的人 DR3 表达。萤火虫荧光素酶报告基因的表达由位于最小 TATA 启动子上游的 NF-κB 反应元件驱动。可以通过测量荧光素酶活性来监测 DR3 配体 TL1A 对 NF-κB 信号通路的激活。这种稳定细胞系非常适合检测和验证 TL1A 或 DR3 的阻断因子，或研究 DR3 细胞信号转导。该细胞系已被证明对 TL1A 和 TNF-α刺激有反应。重组 TL1A （#101880） 刺激被抗 TL1A 中和抗体 （#101729） 和 DcR3 （诱饵受体 3） 阻断。
图 3.与不表达 DR3 的阴性对照细胞系相比，TL1A 反应性荧光素酶报告基因 Jurkat 细胞系对 TL1A 的剂量反应。
图 4.在 TL1A 反应性荧光素酶报告基因 Jurkat 细胞系中，抗 TL1A 抗体和 DcR3 Fc 嵌合体对 TL1A 反应的抑制。
生化检测试剂盒能够筛选和验证 DR3：TL1A 和 DcR3：TL1A 相互作用的抑制剂。这些基于 ELISA 的化学发光检测试剂盒具有稳定的信噪比，并以方便的试剂盒形式提供。质量检测可确保批次间性能的一致性。
| 产品名称 | 货号 | 品牌 |
| DR3：TL1A 抑制剂筛选检测试剂盒 | BPS-82241 | BPS Bioscience |
| DcR3：TL1A 抑制剂筛选检测试剂盒 | BPS-82160 | BPS Bioscience |
图 5.抗 TL1A 中和抗体 （#101729） 对 DR3：TL1A 结合的剂量依赖性抑制。
引用
1. 徐，WD.，et.al。2022. 前免疫学。13：891328.
2. Aiba， Y. 和 Nakamura， M. 2013 年。调解者 Inflamm。2013：258164.
3. 兹沃拉克，A. et.al。2022. 科学代表 12（1）：20538。公共医学
4. 图 1 和图 2 是使用 BioRender.com 创建的。
