PRMT5新药靶点的潜在应用前景

蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是与基因组组织、细胞周期调控和干细胞分化相关的关键调控蛋白。它与MEP50形成活性复合物,将甲基基团从S-腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到组蛋白蛋白、转录因子和其他调控蛋白上。这些甲基化形成了单甲基化和对称二甲基化的精氨酸残基。PRMT5活性的失调与许多癌症有关,包括淋巴瘤、肺癌和乳腺癌。此外,PRMT5与肾脏疾病、心脏病和包括亨廷顿病和阿尔茨海默病在内的神经系统疾病有关。

最近的科学突破使PRMT5成为一个具有潜在药物靶点的有希望的新发现。对特异性抑制PRMT5和与其活性相关的代谢途径的新发现,引起了对这一重要蛋白的新关注。
PRMT5 抑制

与所有酶靶标一样,一个主要挑战是找到不会显着抑制密切相关蛋白质的抑制化合物。简单的 SAM 类似物可以作为一般的甲基转移酶抑制剂,但不是特别特异。PRMT5 抑制的突破来自化学探针EPZ015666.EPZ015666 是通过竞争性抑制肽底物来抑制 PRMT5 活性的 nM 抑制剂(图 1)。此外,它具有选择性,对一组高达 mM 浓度的其他 PRMT 没有抑制作用。

除了直接抑制与蛋白质底物的相互作用外,通过靶向 PRMT5 对抗癌症的有趣策略还来自最近关于相关代谢途径的发现。甲基硫代腺苷磷酸化酶MTAP) 催化甲基硫代腺苷 (MTA) 的磷酸化,是甲硫氨酸补救途径的一部分.

MTA 在 MTAP ̄ 细胞中积累

编码 MTAP 的基因与肿瘤抑制基因 CDKN2A 密切相关(图 2)。这些基因位于 chr9p21 基因座,是多种癌症中常见的杂合缺失。最近关于 MTAP 在癌症中的作用的研究集中在 shRNA 筛选上,以鉴定对 MTAP 缺陷细胞增殖特别重要的基因.这些研究的共同点是观察到 MTAP ̄ 细胞对 PRMT5 和蛋氨酸腺苷转移酶 II α (MAT2A)(一种 SAM 生物合成途径酶)的依赖性显著增强。

如图 2 所示,MTA 在 MTAP ̄ 细胞中积累。通过生化和结构研究,MTA 已被证明是 PRMT5 SAM 结合位点的竞争性抑制剂(图 3)MTA 对 PRMT5 也具有选择性。

PRMT5 Structure这些研究表明,MTAP ̄ 细胞的 PRMT5 依赖性是由于 MTA 细胞水平升高部分抑制了 PRMT5 活性(图 4)。这为开发靶向 SAM 结合或稳定 MTA:PMRT5 复合物的 PRMT5 抑制剂提供了可能性。

MTAP ̄ 细胞的 PRMT5 依赖性是由于 MTA 细胞水平升高部分抑制了 PRMT5 活性

 

MAT2A 在 SAM 生物合成中的作用及其与 MTAP 细胞增殖的联系也为基于 PRMT5 的癌症治疗提供了机会.MAT2A 的缺失已被证明会降低细胞 SAM 水平,并导致 MTAP ̄ 细胞中 PRMT5 活性的丧失(图 5)。这表明靶向 MAT2A 以降低 SAM 水平并打破有利于 MTA 抑制 MTAP ̄ 细胞中 PMRT5 的平衡的有趣可能性。

PRMT5 MTAP SAM Activity

产品名称 货号 规格
PRMT5 TR-FRET 检测试剂盒 BPS-52171 384 reactions
PRMT5 化学发光检测试剂盒 BPS-52073 384 rxns
PRMT5 化学发光检测试剂盒 BPS-520021 96 rxns
PRMT5 均相检测试剂盒 BPS-52052 384 reactions
MAT2A 抑制剂筛选检测试剂盒 BPS-71402
96 reactions
甲基转移酶检测试剂盒 BPS-52035
96 reactions
PRMT5/MEP50,生物素标记 BPS-52102 10 μg
PRMT5/MEP50、FLAG 标签、His 标签(Sf9 衍生) BPS-51048 20ug

 

BPS Bioscience 是值得信赖的 PRMT5 通路试剂、蛋白质、检测试剂盒和服务供应商和制造商。除了生物素标记的 PRMT5(BPS 货号 #52102)外,BPS 还提供 HEK293 衍生的 PRMT5 蛋白(BPS 货号 #51045)和 Sf9 衍生的 PRMT5 蛋白(BPS 货号 #51048)。PRMT5 相关蛋白包括 MTAP(BPS 货号 #50305)和 MAT2A(BPS 货号 #71401)。此外,BPS 还提供三种不同形式的 PRMT5 检测试剂盒;TR-FRET(BPS 货号 #52171)、均相(BPS 货号 #52052)和化学发光(96 次反应 [BPS 货号 #52002] 或 384 次反应 [BPS 货号 #52073])。

 

引文:

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