科研热点:单细胞测序助力癌症T细胞研究

说到最近的热点,不得不提Nature Medicine 上发布的「Global characterization of T cells in non-small-cell lung cancer by single-cell sequencing」的文章,由张泽民研究组和北京大学第三医院胸外科闫天生研究组共同完成。

 

该研究团队,利用领先的单细胞测序技术和生物信息学分析手段,完成了来自 14 例非小细胞癌初治患者外周血、癌组织及癌旁组织的 12 346 个 T 细胞的单细胞测序分析工作。在单细胞水平绘制了与非小细胞肺癌相关的 T 细胞免疫图谱。此研究对肺癌病人的临床分型具有重要指导意义,也为肺癌精准治疗提供了新的思路。

 

Nature Medicine

 

Scheme of the overall study design (Nat Med. 2018 Jun 25)

 

首先,研究人员在确认非小细胞肺癌中存在T淋巴细胞浸润后,根据T细胞表面的标志物(CD3/CD4/CD8/CD25),通过荧光激活细胞分选技术(FACS)将T细胞分为各种亚型。而后,对总共12,346个细胞进行测序,每个细胞测序的平均深度为1.04个million(单个定位的测序序列),使得低表达的细胞因子和转录因子也能得到很好的检测。

 

 

研究团队不仅明确了非小细胞肺癌和癌旁、外周血中肿瘤相关T细胞的基本特性:

 

T细胞的基本特性

 

 

其次,通过谱系追踪(基于T细胞联合表达和T细胞抗原受体),研究人员发现,相当一部分效应T细胞在组织中发生了高度的迁移。除了在肿瘤浸润中观察到耗竭状态CD8+ T细胞外,还找到了与耗竭的CD8+T进行状态转换的两类新“耗竭前”亚群细胞(CD8-C4-GZMK和CD8-C5-ZNF683),其比值越高,肺腺癌患者的预后则越好,该发现为肺癌治疗提供了新的思路。

 

新“耗竭前”亚群细胞

 

并且还深入对调节性T细胞(Treg)的异质性进行研究,发现了一个新的Treg活化的新Marker——TNFRSF9,并在TCGA数据库分析活化Treg的260个基因表达与LUAD肺腺癌患者预后的关系:

 

TNFRSF9

 

这也是靶向抑制杀伤性免疫细胞的调节性T细胞(Treg)给免疫治疗提供了一条重要思路。过去的研究通常将肿瘤内部的Treg作为一个整体与癌旁和外周血中的Treg进行比较。而该研究发现,根据TNFRSF9(又称4-1BB)的表达可以从肺癌浸润Treg中区分出一群处于激活状态的Treg,该群Treg中抑制功能相关基因的表达水平更高,暗示其为肿瘤中真正发挥抑制功能的Treg细胞。同时,激活态Treg的比例与肺腺癌病人的预后相关,可作为又一可靠的临床标志物。

 

jieweitu

 

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