腺病毒驱动的组合免疫疗法在结直肠癌中显示出潜力

结直肠癌作为最常见和致命的癌症之，对于新型治疗方法来说既是临挑战，也是机遇。虽然免疫治疗在包括色素瘤和非小细胞肺癌在内的其他肿瘤类型中取得了广泛成功，但目前在结肠癌中的临床应用仅限于那些显示微卫星不稳定性的肿瘤。

本项John Cameron Bell领导的调查团队描述了一种新型T细胞免疫治疗和溶解性腺噬菌体（oncolytic virus）相结合的方法。T细胞接头蛋白TCE是与肿瘤相关抗原及T细胞上CD3亚相互作用而提高其对抗tumor反应能力分子。 TCE已经被批准用于治血液系统恶性肿物，但将其应用于实体肿突变很大程度上由于无法渗透实体器官而产生挑战。通过使用溶解性腺噬菌体途径交付TCE被认为可以克服这个局限。

该团队开始他们的计划通过生成并验证能够靶向结直肠癌 TCEs，并选择以CEA（一种存在于结直肠癌细胞上的抗原为目标，并验证具有鼠和人 CD3 的他们在细胞培养模型中测试了TCE，并发现CD4和CD8阳性T细胞在体外模型中被激活。然，由于其半衰期短且无法渗透肿瘤微环，TCE在体内的功效并不相同。

为了创建种能够传递TCE的溶解性腺噬菌体，研究人员测试了几种病毒，并确定天花病毒是染结直肠肿瘤的最佳候选。他们创建了一带有靶向CEA TCEs的双特异性接头蛋白（BEVir）的解性腺噬菌体。他们发现感染细胞会分出TCE，并且这些TCE是特异的。在组织培养模型中，他们观察通过BEVir感染引起了细胞死亡，并且与单纯输TCE相比，细胞产生的TCE具有更强的杀伤效果。然后，他们将实验转向小鼠模型同因和异基因结直肠癌模型中观察到了肿瘤退。

确认采用病毒方法传递TCE具有抗肿瘤活性后，科学家想要测试免疫检查抑制作为一种方式来保持对侵袭性腹腔转移模型中 T CE 的功效。利用Bio X Cell公司提供源化小鼠除皮质淋巴样器官4（CTLA-4）生类似抗体（SIM0004）进行 vivo CTLA-4 中和治疗在人源化小鼠中，他们发现免疫检查抑制可以增加在这种侵袭性结直肠癌模型中的存活率。将抗CTLA4编码到天花毒中还允许进行组病毒免疫治疗显著延长存活时间。

总之，这些实验描述了种新的策略，利用编码TCEs和免疫治疗的溶解性腺噬菌体攻击结直肠癌细胞，在侵袭性国模型中造持续的肿瘤杀伤作用。这种组合有望发新的治疗方案并扩大免票治疗结直肠癌领域的应用。

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特色产品： 以下Bio X Cell公司提供的抗体出现在该论文中：

InVivoSIM人源化CTLA-4（Ipilimumab Biosimilar）（SIM0004）

RecombiMAb人IgG1同位素对象，抗鸡卵清蛋白（CP174）

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